In questo numero di Diabetes Care, il Dr. Mayer Davidson propone che la prescrizione di metformina per i pazienti con prediabete sia inappropriata (1). Rispettosamente non siamo d’accordo. L’iperglicemia è un fattore di rischio continuo per esiti negativi per la salute. Sia il grado che la durata dell’iperglicemia sono associati allo sviluppo e alla progressione delle complicazioni microvascolari e macrovascolari del diabete (2), e la gestione aggressiva precoce dell’iperglicemia sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2 conferisce benefici alla salute per tutta la vita (3,4). Crediamo che l’approccio del Dr. Davidson alla vigile attesa, “seguire da vicino e introdurre immediatamente la metformina quando la loro glicemia soddisfa i criteri per il diabete…”, sia inadeguato. Numerosi studi hanno dimostrato che c’è un ritardo di 3-8 anni tra l’insorgenza e la diagnosi del diabete di tipo 2 (5), e al momento della diagnosi ben l’8-16% dei pazienti ha una retinopatia diabetica, il 17-22% ha una microalbuminuria e il 14-48% ha una polineuropatia periferica (6,7). Una recente analisi epidemiologica del diabete di nuova insorgenza nel Regno Unito ha dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di complicazioni microvascolari alla diagnosi tra gli individui identificati precedentemente con prediabete rispetto a quelli con precedente normale tolleranza al glucosio (odds ratio aggiustato di 1,76 per la retinopatia e 1,14 per la nefropatia) (8). Pertanto, non c’è motivo di trattenere la metformina, un trattamento sicuro, efficace e conveniente per ritardare o prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 2, da individui ad alto rischio. Detto questo, si applicano una serie di avvertenze.

In primo luogo, il Diabetes Prevention Program (DPP) e la maggior parte degli altri grandi studi di prevenzione del diabete hanno studiato individui ad altissimo rischio di progressione verso il diabete di tipo 2 (9). L’eleggibilità richiedeva che i soggetti avessero sovrappeso o obesità e alterata tolleranza al glucosio (2-h di glucosio dopo un carico orale di 75 g di glucosio di 140-199 mg/dL) e iperglicemia a digiuno (glucosio a digiuno 95-125 mg/dL). Come sottolineato dal Dr. Davidson, una serie di panel di consenso ha preso decisioni pragmatiche per allineare i criteri diagnostici più semplici e più comunemente usati (HbA1c, glucosio a digiuno) con la tolleranza al glucosio compromessa come definita dal test di tolleranza al glucosio orale a 2 ore (1). Anche se forse identificano un numero comparabile di individui con “prediabete”, è ben documentato che i criteri di glucosio a digiuno e HbA1c dell’American Diabetes Association non identificano gli stessi individui dei criteri utilizzati per l’arruolamento nel DPP. Rispetto al criterio del gold standard del glucosio a 2 ore di 140-199 mg/dL, il glucosio a digiuno di 100-125 mg/dL manca di specificità e risulta in molte diagnosi false-positive, mentre l’HbA1c di 5,7-6,4% manca di sensibilità e risulta in molte diagnosi false-negative (10,11). L’applicazione di una terapia a base di stile di vita o di metformina a individui a basso rischio per il diabete di tipo 2 ridurrà l’efficacia e il rapporto costo-efficacia della terapia e, per quanto riguarda la metformina, potrebbe abbassare il rapporto beneficio-rischio. Un approccio di medicina di precisione, con la terapia di metformina riservata agli individui ad alto rischio per la progressione al diabete di tipo 2, è ottimale.

In secondo luogo, anche all’interno della popolazione di studio apparentemente omogenea DPP, c’era sostanziale eterogeneità dell’effetto del trattamento. Il DPP Research Group ha riferito che la metformina era più efficace nei partecipanti <60 anni di età, con BMI ≥35 kg/m2, con maggiori gradi di iperglicemia a digiuno e nelle donne con storie di diabete mellito gestazionale (12,13). Gli individui selezionati per il trattamento con metformina dovrebbero avere un’alta probabilità di trarne beneficio. Questo approccio alla medicina di precisione, chiamato “trattamento su misura basato sui benefici”, calcola la riduzione del rischio assoluto di un individuo come la differenza tra il rischio dell’individuo senza trattamento e con il trattamento (14). Il gruppo di ricerca DPP ha sviluppato equazioni di rischio che utilizzano variabili cliniche misurate al basale DPP per prevedere il rischio di progressione al diabete e ha dimostrato che i benefici della terapia con metformina erano limitati a circa la metà del gruppo di trattamento con metformina che era a più alto rischio di progressione al diabete di tipo 2 (15). Quindi, anche se il DPP ha dimostrato che il trattamento con metformina funziona, concentrarsi solo sui risultati del trattamento aggregato può portare alla deduzione errata che il trattamento con metformina fornisce benefici uguali a tutti coloro che lo ricevono. La medicina personalizzata richiede la comprensione dell’eterogeneità negli effetti del trattamento, permettendo di quantificare i benefici e i rischi per facilitare il trattamento su misura basato sui benefici e garantire che gli individui selezionati per il trattamento con metformina abbiano probabilità di trarne beneficio.

In terzo luogo, il dottor Davidson utilizza i dati dallo studio di washout della metformina DPP e dal Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) per sostenere che perché la metformina non può causare cambiamenti duraturi nella fisiopatologia del prediabete, non dovrebbe essere usata per la prevenzione del diabete. Non siamo d’accordo con questo argomento. La terapia antipertensiva e quella per la riduzione dei lipidi sono efficaci solo finché vengono continuate. Nessuno potrebbe sostenere che non dovrebbero essere utilizzati perché i loro effetti sulla pressione sanguigna e il colesterolo scompaiono quando il trattamento viene interrotto. Le complicazioni e le comorbidità del diabete si verificano in funzione del grado e della durata dell’iperglicemia. La simulazione al computer ha dimostrato che la metformina ha ritardato l’insorgenza del diabete di 3,4 anni e ha potenzialmente fornito una riduzione assoluta dell’8% del rischio di sviluppo del diabete di tipo 2 in 30 anni, riducendo così l’esposizione glicemica cumulativa nel corso della vita e, così facendo, ritardando o prevenendo lo sviluppo di complicazioni e la loro diminuzione della qualità della vita legata alla salute (16).

In quarto luogo, l’argomento del Dr. Davidson che “l’uso della metformina… aumenterebbe considerevolmente i costi dei farmaci per chi paga e per molti individui” non è supportato dalle prove. La metformina è poco costosa, e le analisi economiche della DPP e DPPOS hanno dimostrato che in un’analisi intention-to-treat per 10 anni, la terapia con metformina è economicamente vantaggiosa rispetto al placebo – cioè, riduce i costi e migliora i risultati di salute (15). È ragionevole aspettarsi che l’uso selettivo della metformina negli individui con la maggiore probabilità di beneficio produrrebbe un risparmio ancora maggiore sui costi.

Infine, vorremmo sottolineare che c’è una domanda nazionale di farmacoterapia per migliorare la salute. Nel 2018, il 70% della popolazione statunitense in ogni fascia d’età ha riferito di aver usato integratori alimentari per i loro benefici sulla salute e sul benessere (17). I ricavi della produzione di vitamine e integratori alimentari negli Stati Uniti hanno superato i 32 miliardi di dollari nel 2019 (18). Molti di questi integratori, tra cui cannella, cromo, acido α-lipoico e melone amaro, sono specificamente commercializzati per il diabete e la prevenzione del diabete. Permettere la commercializzazione e la vendita di queste terapie non provate per la prevenzione del diabete e negare agli individui ad alto rischio la metformina, un trattamento sicuro, efficace e conveniente, è sbagliato.

In conclusione, crediamo che la metformina dovrebbe essere usata per trattare il prediabete in modo selettivo. L’efficacia, la sicurezza e il rapporto costo-efficacia della terapia con metformina sono stati dimostrati tra gli individui ad altissimo rischio. La garanzia di ottenere gli stessi effetti benefici è più sicura quando la terapia con metformina viene prescritta agli individui che soddisfano i criteri di idoneità per la DPP. Riconoscendo l’eterogeneità dell’effetto del trattamento, la terapia con metformina dovrebbe anche essere limitata agli individui che sono a più alto rischio e che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio, compresi quelli che sono più giovani, più obesi, più iperglicemici, o che hanno storie di diabete mellito gestazionale. Rifiutiamo l’argomento del dottor Davidson secondo cui non c’è alcun beneficio nel trattamento aggressivo precoce del prediabete nelle persone ad altissimo rischio di sviluppare il diabete se il processo fisiopatologico sottostante non viene alterato. L’uso precoce della metformina può ritardare l’emergere dell’iperglicemia manifesta ma spesso non riconosciuta che causa complicazioni microvascolari e neuropatiche ed è associata a un aumento del rischio cardiovascolare. Ritardando o prevenendo l’insorgenza del diabete, è probabile che la terapia con metformina abbia benefici diretti sulle complicazioni a lungo termine e sulla qualità della vita legata alla salute.

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