Abstract

L’emicrania è considerata una malattia neurovascolare che comporta una dilatazione delle arterie cerebrali. I donatori di ossido nitrico (NO) inducono la dilatazione delle arterie cerebrali ed extracraniche e l’emicrania, ma NO ha diversi meccanismi di azione oltre alla sua vasodilatazione mediata dal guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Abbiamo esaminato se il sildenafil (Viagra®), un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 5 (PDE5) che idrolizza il cGMP, che agisce esclusivamente aumentando il cGMP, può indurre emicrania e dilatazione delle arterie cerebrali. Abbiamo incluso 12 pazienti con emicrania senza aura in questo studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo, in cui il placebo o il sildenafil 100 mg sono stati somministrati per via orale in due giorni separati. La velocità del flusso sanguigno nell’arteria cerebrale media (Vmca) è stata registrata mediante ultrasonografia Doppler transcranica e il flusso sanguigno cerebrale regionale nel territorio dell’arteria cerebrale media (rCBFmca) è stato misurato mediante SPECT (tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli) e inalazione di xeno 133. I diametri delle arterie radiali e temporali sono stati studiati mediante ultrasonografia ad alta frequenza. La risposta al mal di testa, la tenerezza dei muscoli pericranici, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca sono state misurate ripetutamente. Abbiamo trovato che l’attacco di emicrania è stato indotto dal sildenafil in 10 dei 12 pazienti emicranici e dal placebo in due dei 12 pazienti (P = 0,01). Vmca (P = 0,1) e rCBFmca (P = 0,93) è rimasto invariato dopo sildenafil. Il diametro delle arterie temporali (P = 0,47) e radiali (P = 0,87) e la tenerezza pericranica (P = 0,16) non sono stati influenzati dal sildenafil. La pressione sanguigna sistolica e diastolica è rimasta invariata, ma la frequenza cardiaca è aumentata da una media di 62 ± 2 a 74 ± 3 battiti/min (P = 0,01) dopo il sildenafil. I nostri risultati dimostrano che l’emicrania può essere indotta da un meccanismo cGMP-dipendente, e dimostriamo per la prima volta che ciò avviene senza dilatazione iniziale dell’arteria cerebrale media. Proponiamo che i meccanismi di innesco possono risiedere all’interno dei terminali nervosi sensoriali perivascolari o il tronco cerebrale. Tuttavia, sono possibili anche altri siti d’azione e sono necessari studi futuri per chiarire questo aspetto. Nell’uso clinico del sildenafil, i pazienti che hanno l’emicrania devono essere informati del rischio di attacchi di emicrania.

Introduzione

La ricerca di nuovi meccanismi causali coinvolti nell’emicrania dipende dagli studi effettuati sui pazienti, poiché non esiste un modello animale convalidato. Tuttavia, lo studio degli attacchi spontanei è difficile e il più delle volte può essere eseguito solo ore dopo l’esordio. Questo complica l’interpretazione del ruolo causale dei risultati anormali. Lo studio dell’induzione sperimentale dell’emicrania, d’altra parte, può rivelare importanti meccanismi coinvolti nell’inizio dell’attacco.

Il gliceril trinitrato (GTN), un prodromo dell’ossido nitrico (NO), induce attacchi di emicrania indistinguibili da quelli spontanei nel ∼80% dei pazienti emicranici (Thomsen et al., 1994). Il trattamento degli attacchi spontanei di emicrania con un inibitore dell’ossido nitrico sintasi, gli enzimi che catalizzano la produzione di NO, è efficace nel 60% dei pazienti (Lassen et al., 1997). In esperimenti su animali, l’infusione di GTN è associata a cambiamenti infiammatori nelle meningi e potenzia l’espressione del gene immediato precoce c-fos nel nucleo caudale del nervo trigemino nel tronco encefalico (Jones et al., 2001; Reuter et al., 2001). Così, NO può non solo iniziare l’attacco di emicrania, ma può anche essere coinvolto nella propagazione del dolore durante l’attacco.

Inoltre, ci sono prove di crosstalk tra NO e il neurotrasmettitore calcitonina gene-related peptide (CGRP), che è stato trovato per essere rilasciato durante attacchi di emicrania (Goadsby et al., 1990) a livello dei nucleotidi ciclici, e si suggerisce che gli effetti vasodilatatori di NO e CGRP interagiscano a questo livello (Gray e Marshall, 1992; Wei et al., 1992; Pelligrino e Wang, 1998). Tuttavia, questi legami sono ancora discussi e studiati, e il loro ruolo nell’induzione dell’emicrania non è completamente chiarito.

L’effetto principale di NO è quello di attivare la guanilato ciclasi intracellulare solubile e quindi catalizzare la formazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Tuttavia, l’NO ha una varietà di altre azioni, come il legame ai canali ionici, l’attivazione delle fosfochinasi e possibilmente l’attivazione diretta delle fibre nervose nocicettive attraverso la formazione di radicali liberi come gli ioni idrossili (Garthwaite e Boulton, 1995). Resta da dimostrare quale di questi meccanismi sia più importante nell’emicrania.

Per rispondere a questa domanda abbiamo condotto uno studio crossover in doppio cieco confrontando l’effetto del placebo con quello del sildenafil (Viagra®), un inibitore altamente selettivo della fosfodiesterasi 5 (PDE5), che è il principale enzima responsabile della degradazione del cGMP. L’inibizione di questo enzima provoca un accumulo di cGMP, e l’effetto del sildenafil imita quindi uno degli effetti dell’NO (attivazione della guanilato ciclasi solubile e aumento della formazione di cGMP) ma non gli altri effetti. Il nostro studio ha dato una risposta chiara a questa domanda e anche, inaspettatamente, ha modificato la nostra visione del significato della dilatazione iniziale dell’arteria cerebrale media nell’emicrania.

Metodi

Pazienti e disegno dello studio

Questo è stato uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, in cui i pazienti affetti da emicrania hanno ricevuto in due occasioni, ad almeno una settimana di distanza, una dose di sildenafil (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Danimarca) 100 mg o placebo in una capsula di gelatina non trasparente. Un’infermiera non coinvolta nello studio ha organizzato la randomizzazione, in cui metà dei pazienti doveva ricevere sildenafil e l’altra metà placebo il primo giorno. Lo studio è stato approvato dal comitato etico della contea di Copenhagen e dalle autorità sanitarie danesi ed è stato condotto secondo la dichiarazione di Helsinki II. Tutti i pazienti sono stati reclutati dal Danish Headache Centre e hanno dato il consenso informato prima dell’inclusione. Il nostro obiettivo era di includere 12 pazienti che soffrono di emicrania senza aura. Avevano una frequenza di attacchi compresa tra uno e tre ogni 6 settimane e non più di 6 giorni di cefalea di tipo tensivo al mese. Erano altrimenti sani, avevano un peso corporeo tra i 60 e i 90 kg e non assumevano quotidianamente farmaci, tranne i contraccettivi. Un totale di 17 pazienti erano eleggibili, ma cinque pazienti hanno abbandonato dopo il primo giorno di studio (due uomini e tre donne) e sono stati sostituiti, lasciando 12 pazienti a completare lo studio (12 donne). Avevano un’età media di 37,3 ± SEM, 3,2 anni e un peso corporeo medio di 69 ± 2,8 kg. Tre dei dropout non hanno voluto continuare, a causa dell’induzione di un grave attacco di emicrania nel primo giorno di studio, due dopo il sildenafil e uno dopo il placebo. Uno soffriva di paura degli aghi e non ha potuto completare il primo giorno di studio (placebo) a causa dell’iperventilazione, e uno ha avuto un attacco di sincope lieve dopo il placebo alla fine del primo giorno di esame e non ha voluto ritornare.

Nei giorni di esame abbiamo misurato i valori di base dopo 30 minuti di riposo e il soggetto è stato tenuto in osservazione e in misurazione in posizione supina in un ambiente tranquillo per un periodo di 180 minuti. Le acquisizioni SPECT (tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli) sono state effettuate al basale e a 60 e 120 minuti. Le seguenti misurazioni sono state effettuate al basale e ogni 15 min per 180 min: ultrasonografia Doppler transcranica (TCD), diametro dell’arteria radiale e temporale; pressione sanguigna; frequenza cardiaca; e punteggio del mal di testa. In un paziente non è stato possibile misurare il flusso sanguigno cerebrale (CBF) e il diametro dell’arteria temporale in entrambi i giorni dello studio a causa di problemi tecnici.

Registrazioni del mal di testa

L’intensità del mal di testa è stata valutata su una scala verbale da 0 a 10, dove 1 rappresenta un mal di testa molto lieve (compresa una sensazione di pressione o pulsazioni), 5 un mal di testa di moderata intensità e 10 il peggiore mal di testa possibile (Iversen et al., 1989). Le caratteristiche del mal di testa, la localizzazione, gli effetti collaterali e l’assunzione di farmaci sono stati registrati e tutti i soggetti hanno continuato queste registrazioni ogni ora a casa fino a 13 ore dopo la somministrazione del farmaco.

Ultrasonografia Doppler transcranica

Una media nel tempo della velocità massima del sangue nell’arteria cerebrale media (Vmca) è stata registrata bilateralmente tramite TCD (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Germania) con misure simultanee di CO2 end-tidal (PetCO2). È stata utilizzata la media di quattro misurazioni, comprendenti circa quattro cicli cardiaci ciascuno su un intervallo di 30 s. Un punto fisso per la misurazione di Vmca è stato scelto lungo l’arteria cerebrale media, ed è stato utilizzato per tutto lo studio in ogni individuo (Kruuse et al., 2000). L’arteria cerebrale media è stata scelta per la misurazione a causa della migliore riproducibilità rispetto alle misurazioni nelle arterie cerebrali posteriori o anteriori, come dimostrato in precedenti studi metodologici (Thomsen e Iversen, 1993) e perché il lasso di tempo per le misurazioni ha permesso solo le misure in un set di arterie durante lo studio. Non ci sono tecniche disponibili per la misurazione del diametro delle arterie piane. Sono stati studiati solo i pazienti affetti da emicrania senza aura, e quindi l’arteria cerebrale posteriore non era di grande interesse nel presente studio, in considerazione della più scarsa riproducibilità della misurazione.

SPECT

Le misurazioni del CBF sono state eseguite mediante inalazione di xeno 133 e tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT), utilizzando una telecamera dedicata al cervello (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, USA) con un cristallo NaI anulare stazionario e un sistema collimatore a rotazione rapida, e un protocollo dinamico di inalazione 133Xe utilizzando l’algoritmo Kanno-Lassen (Kanno e Lassen, 1979; Kruuse et al, 2000). Abbiamo usato un Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Danimarca) per le misure PeCO2 e un Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Danimarca) per la somministrazione 133Xe. Il CBF regionale medio (rCBF) nell’area di perfusione dell’arteria cerebrale media (rCBFmca) per ogni lato è stato calcolato. Poiché non ci sono stati cambiamenti quando i due lati sono stati analizzati separatamente, la media di rCBFmca sinistra e destra è stato utilizzato. È stato calcolato anche il CBF globale (gCBF).

Diametri delle arterie temporali e radiali

Abbiamo misurato il diametro del ramo frontale dell’arteria temporale superficiale e il diametro dell’arteria radiale prossimale alla piega volare distale del polso usando un’unità a ultrasuoni ad alta risoluzione (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Danimarca) (20 MHz, larghezza di banda 15 MHz) (Nielsen et al., 1993). Sono stati tracciati dei segni sulla pelle per garantire che le misurazioni ripetute fossero eseguite nello stesso punto e per assicurare la riproducibilità delle misurazioni da un giorno all’altro.

Punteggio della tenerezza

La tenerezza dei muscoli pericranici è stata registrata mediante palpazione bilaterale di otto coppie di inserzioni muscolari e tendinee (muscoli massetere, temporale, frontale, sternocleidomastoideo e trapezio, processi coronoidei e mastoidei e inserzioni dei muscoli del collo) secondo il sistema Total Tenderness Scoring su una scala a quattro punti (0-3) (Langemark e Olesen, 1987).

Statistiche

Tutti i valori sono presentati come media ± errore standard della media (SEM), e P < 0,05 è stato considerato significativo.

La dimensione del campione è stata scelta sulla base dei risultati di studi precedenti simili eseguiti dal nostro gruppo che mostrano l’induzione di emicrania in otto dei 10 pazienti dopo la somministrazione di donatori di NO e in uno dei 10 dopo placebo e cambiamenti nei parametri emodinamici cerebrali di almeno 5-10% (Thomsen et al., 1994). Le misure di risultato primarie erano l’induzione di emicrania simile ad un attacco di emicrania abituale, analizzato utilizzando il test di McNemar.

I punteggi totali di tenerezza e mal di testa sono stati tracciati contro il tempo, e l’area sotto la curva e le risposte di picco sono stati confrontati utilizzando il test di somma di rango Wilcoxon.

L’area calcolata sotto la curva è stata scelta come misura di sintesi quando si analizzavano le differenze di risposta (Vmca, CBF, rCBFmca, diametri delle arterie, pressione sanguigna, frequenza cardiaca, PeCO2) tra i trattamenti, e i valori sono stati confrontati utilizzando il test t a coppie. I cambiamenti nel tempo per ogni variabile in ogni giorno di trattamento sono stati analizzati mediante analisi della varianza a due vie con i fattori tempo e soggetto, e l’analisi è stata ripetuta per ogni singola variabile (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

Nel giorno del placebo un paziente ha avuto un’emicrania durante l’esame e ha dovuto prendere farmaci di soccorso a 90 minuti. I dati successivi a questo punto temporale nel giorno del placebo sono stati esclusi da ulteriori analisi.

Risultati

Una dose di 100 mg di sildenafil ha indotto sintomi simili agli attacchi di emicrania abituali del paziente in 10 dei 12 pazienti affetti da emicrania senza aura. Nove di questi pazienti soddisfacevano i criteri per l’emicrania senza aura della International Headache Society, e un paziente ha assunto farmaci per l’emicrania prima del completo soddisfacimento di questi criteri (Tabella 1). Dopo il placebo, l’emicrania senza aura è stata indotta in due dei 12 pazienti. Quindi, il sildenafil ha indotto significativamente più attacchi di emicrania rispetto al placebo (P = 0,01). Tutti i pazienti hanno indicato che i sintomi erano simili a quelli del loro solito attacco di emicrania. Un paziente ha riferito un lieve mal di testa transitorio in entrambi i giorni e uno non ha riferito alcun mal di testa in nessuno dei due giorni. Il tempo mediano al picco di mal di testa è stato di 4.5 ore dopo la somministrazione del sildenafil. L’intensità della cefalea è progredita lentamente nel tempo. Il punteggio mediano del picco di cefalea durante le prime 3 ore era 0 (range 0-8) dopo il placebo e 1 (range 0-9) dopo il sildenafil (P = 0.61). Per il periodo di osservazione totale di 13 ore dopo la somministrazione del sildenafil, il punteggio mediano del picco di cefalea era 0 (range 0-9) per il placebo e 6.5 per il sildenafil (range 0-10) (P = 0.02) (Fig. 1B). L’area sotto la curva del mal di testa differiva significativamente tra i trattamenti con placebo e sildenafil (P < 0.005).

Nove pazienti hanno assunto farmaci per trattare l’attacco di emicrania e uno ha cercato di dormire durante l’attacco. Tutti i pazienti tranne uno hanno risposto bene al loro trattamento abituale dell’emicrania, che era per lo più un triptano (Tabella 1). Dopo il sildenafil, un paziente ha riportato una palpitazione di breve durata, quattro pazienti si sono lamentati della congestione nasale, nove hanno sentito caldo al viso o al corpo e tutti i pazienti hanno mostrato vampate oggettive. Dopo il placebo, otto pazienti hanno avuto vampate oggettive e sei hanno riferito una sensazione di calore; nessuno ha avuto congestione nasale o palpitazioni.

gCBF (P = 1,0) e rCBFmca (P = 0,93) non differiscono tra sildenafil e placebo. Il rCBFmca basale era 49,1 ± 2,1 ml/100 g di tessuto cerebrale/min il giorno del placebo e 49,4 ± 1.7 ml/100 g di tessuto cerebrale/min il giorno del sildenafil. PeCO2 (P = 0,18) e Vmca (P = 0,1) non differivano tra placebo e sildenafil ed erano invariati rispetto al basale (P = 0,4 in entrambi i giorni per PeCO2; P = 0,57 e P = 0,82 per Vmca) (Fig. 2). In cinque pazienti i criteri di emicrania sono stati soddisfatti entro il periodo di 3 ore in laboratorio. Quattro di questi pazienti hanno riferito un iniziale mal di testa unilaterale, uno dei quali è cambiato in un mal di testa bilaterale entro 45 minuti. Vmca e rCBFmca non hanno mostrato alcun cambiamento sistematico sul lato del mal di testa rispetto al lato non cefalico prima o durante l’emicrania.

Nessun cambiamento significativo nel diametro dell’arteria radiale (P = 0,87) o temporale (P = 0,47) è stato visto dopo il sildenafil rispetto al placebo.

La pressione arteriosa sistolica e diastolica è rimasta invariata, ma la frequenza cardiaca è aumentata da una media di 62 ± 2 a 74 ± 3 battiti/min entro la prima ora dopo il sildenafil (P = 0,01).

Non c’è stata alcuna differenza nel punteggio di sensibilità su entrambi i lati o nel punteggio di sensibilità totale tra placebo e sildenafil (P = 0,16). Il punteggio mediano di tenerezza totale era 0 (range 0-17) al basale il giorno del placebo e 2 (range 0-24) al basale il giorno del sildenafil. Solo due dei cinque pazienti che hanno avuto un attacco di emicrania durante il periodo di osservazione di 3 ore hanno mostrato un aumento del punteggio di tenerezza totale; questo non è stato visto il giorno del placebo (P = 0,5).

Discussione

Per più di un decennio abbiamo esplorato metodi per indurre sperimentalmente l’emicrania al fine di comprendere la biologia di base della malattia e sviluppare nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci per questa condizione disabilitante (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). Il donatore di NO GTN induce mal di testa in volontari normali ed emicrania in persone affette da emicrania (Olesen et al., 1995). Nei pazienti con emicrania, durante l’infusione si verifica un lieve mal di testa temporaneo, in concomitanza con la dilatazione delle arterie cerebrali medie e temporali, e questo mal di testa di solito ritorna al livello base poco dopo l’infusione. Tuttavia, ad una media di 5 ore dopo la GTN, i pazienti hanno un aumento del mal di testa e dei sintomi di accompagnamento che sono simili a quelli dei loro abituali attacchi di emicrania spontanea. Questi attacchi di emicrania sono alleviati dal sumatriptan nella stessa misura degli attacchi di emicrania spontanea. La dilatazione marcata dell’arteria cerebrale scompare poco dopo l’infusione e molto prima che si sviluppi l’attacco di emicrania.

Una simile dilatazione immediata dell’arteria cerebrale media è stata osservata dopo il trattamento con altre sostanze che inducono l’emicrania, come l’istamina, il CGRP e il dipiridamolo, ed è stata quindi considerata avere un ruolo causale nell’induzione degli attacchi di emicrania (Olesen et al., 1995). Tuttavia, il presente studio dimostra chiaramente che l’emicrania può essere indotta senza una simile dilatazione iniziale dell’arteria cerebrale media. Il tempo mediano al picco di mal di testa è quasi uguale a quello visto dopo GTN, suggerendo che le vie simili sono attivati nonostante la mancanza di dilatazione significativa arteria. Il presente studio indica quindi che l’azione cGMP-elevante di NO sembra giocare un ruolo significativo nell’induzione dell’emicrania. In primo luogo, il sildenafil non ha altre azioni che inibire la degradazione del cGMP; in secondo luogo, è stato efficace almeno quanto la GTN nel causare l’emicrania. Era più efficace del CGRP e probabilmente anche più efficace dell’istamina (Lassen et al., 1996, 2002). Va notato, tuttavia, che i presenti risultati non escludono la possibilità che l’NO sia coinvolto nell’induzione dell’emicrania anche attraverso altri meccanismi, ma sono necessari ulteriori studi che indaghino separatamente altri meccanismi d’azione per chiarire questo aspetto.

Il sildenafil è un inibitore molto selettivo dell’enzima di degradazione del cGMP PDE5 (Wallis, 1999). Il PDE5 si trova in diversi siti in tutto il corpo, compreso il muscolo liscio vascolare del pene. Quest’ultima localizzazione è alla base dell’uso del sildenafil come rimedio per l’impotenza maschile. Non ci sono ancora studi pubblicati che mostrino gli effetti del sildenafil sulla dilatazione delle arterie cerebrali in generale o sul ruolo specifico della PDE5 nella regolazione del tono delle arterie cerebrali umane. Ciò è in parte dovuto alla difficoltà di ottenere abbastanza tessuto umano per l’analisi enzimatica e alla limitata disponibilità di inibitori selettivi della PDE5. Tuttavia, il risveglio dell’interesse per il ruolo delle fosfodiesterasi legate al cGMP nel cervello e nella circolazione cerebrale molto probabilmente farà luce su questo aspetto nel prossimo futuro.

In studi preliminari abbiamo trovato la presenza sia di mRNA che di proteina PDE5A nelle arterie cerebrali medie, basilari e meningee umane ottenute da esami post mortem (non pubblicati). Questo è coerente con la scoperta che la proteina PDE5A è presente e attiva nell’arteria basilare della cavia (Kruuse et al., 2001). La PDE5 è stata anche recentemente riportata come presente nel tessuto cerebrale, soprattutto nel cervelletto e nell’ippocampo, e nel ganglio cervicale superiore (Giorgi et al., 1994; Loughney et al., 1998; Giordano et al, 2001), e si sospetta che il sildenafil abbia effetti centrali nell’uomo (Schultheiss et al., 2001).

La concentrazione plasmatica dopo l’ingestione di sildenafil 100 mg è di 1 µg/ml ed è massima dopo ∼1 h (Jackson et al., 1999). L’aumento intracellulare di cGMP e il potenziamento del rilassamento da parte di NO si verifica ben al di sotto di questa concentrazione plasmatica di sildenafil (Jeremy et al., 1997; Ballard et al., 1998). Con il disegno dello studio e il numero di pazienti inclusi, siamo stati precedentemente in grado di rilevare un cambiamento del 6% nel diametro delle arterie cerebrali medie (Kruuse et al., 2000). Con nostra sorpresa, il sildenafil non è stato in grado di dilatare significativamente le arterie cerebrali medie nella dose attualmente utilizzata quando si è incluso un numero simile di soggetti. Quindi, l’aumento di cGMP nelle cellule muscolari lisce potrebbe non essere sufficiente per una risposta dilatatoria. Ciò potrebbe essere dovuto a un basso livello di base della produzione di cGMP nelle arterie cerebrali o alla rapida eliminazione da parte delle fosfodiesterasi che degradano il cGMP diverse dalla PDE5. In alternativa, la PDE5 nelle arterie cerebrali potrebbe essere un’isoforma non sufficientemente inibita dal sildenafil, oppure il sildenafil potrebbe non essere ben distribuito nelle cellule muscolari lisce delle arterie cerebrali.

La possibile soglia di induzione del dolore da parte della dilatazione arteriosa non è nota, il che rende impossibile escludere la possibilità che anche una dilatazione minore (non misurabile con i metodi qui utilizzati) sia importante. Tuttavia, la normale variazione giornaliera della velocità del sangue è stata trovata del 16% e la variazione da battito a battito del 10% per l’arteria cerebrale media (Thomsen e Iversen, 1993), e questo non è associato al mal di testa. Studi precedenti hanno dimostrato che una variazione iniziale della velocità del sangue superiore a questa soglia è associata a cefalea concomitante e al successivo sviluppo di emicrania (Thomsen et al., 1994; Lassen et al., 1995, 2002). Poiché il sildenafil non ha cambiato il diametro delle arterie cerebrali medie in modo significativo con metodi simili a quelli utilizzati nei precedenti studi sull’induzione dell’emicrania, proponiamo che il sito d’azione del sildenafil nell’induzione dell’emicrania sia i terminali nervosi sensoriali perivascolari o il SNC, incluso il tronco cerebrale. Ciò sembra coerente con gli studi precedenti che hanno dimostrato che il sildenafil agisce non solo sulle cellule muscolari lisce vascolari ma anche sulle fibre nervose sensoriali nella stimolazione dell’erezione del pene (Ballard et al., 1998; Medina et al., 2000), e che modula le vie centrali di NO-cGMP nel cervello del ratto (Sato et al., 2001). L’aumento del cGMP attiva le protein chinasi dipendenti dal nucleotide ciclico e i canali ionici legati al nucleotide ciclico nel tessuto vascolare e forse neuronale (Garthwaite e Boulton, 1995). Questo potrebbe causare l’ipereccitabilità dei terminali nervosi perivascolari e delle fibre nervose sensoriali, o potrebbe facilitare la trasmissione degli impulsi nel SNC. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per una piena comprensione dei meccanismi e delle possibili interazioni con gli effetti di altre molecole di segnalazione, come il CGRP.

Non si può escludere che l’effetto generatore di emicrania del sildenafil sia causato da un effetto sulle vene cerebrali. Tuttavia, si è scoperto che il sildenafil ha solo un effetto minore sulle vene (Jackson et al., 1999; Wallis et al., 1999). Inoltre, l’applicazione della manovra di Queckensted per aumentare la pressione sui seni venosi non ha aumentato il dolore nei pazienti emicranici durante un attacco di emicrania, il che depone contro un ruolo della dilatazione dei seni venosi nel dolore emicranico (Daugaard et al., 1998).

Se il sildenafil induce l’emicrania aumentando la reattività dei neuroni centrali del dolore, dovrebbe essere possibile dimostrare un aumento delle risposte agli stimoli sensoriali. Tuttavia, non abbiamo trovato alcun aumento significativo della sensibilità dei muscoli pericranici nella fase iniziale della generazione dell’emicrania, il che esclude una sensibilizzazione primaria del SNC. Favoriamo quindi l’ipotesi che la sensibilizzazione e l’ipereccitabilità dei terminali nervosi sensoriali perivascolari o dei neuroni sensoriali di primo ordine siano coinvolti nella generazione dell’emicrania. Tuttavia, nuovi studi che applicano tecniche per la misurazione quantitativa degli effetti dei composti che generano emicrania sul sistema nervoso sensoriale dovrebbero essere eseguiti al fine di chiarire questo aspetto della generazione di emicrania.

I presenti risultati non sono solo importanti per la nostra comprensione dei meccanismi di emicrania, ma hanno anche implicazioni per l’uso clinico del sildenafil nell’impotenza maschile. Poiché l’80% delle persone che soffrono di emicrania hanno la probabilità di avere un attacco di emicrania dopo l’uso del sildenafil ad una dose terapeutica, i pazienti dovrebbero essere avvertiti nel foglietto illustrativo che, se hanno l’emicrania, c’è un’alta probabilità di avere un attacco dopo l’uso del sildenafil.

In conclusione, il presente studio suggerisce un nuovo meccanismo biochimico per l’induzione dell’emicrania che sembra indipendente da una dilatazione iniziale delle arterie cerebrali medie. Nell’uso clinico del sildenafil, dovrebbero essere fornite migliori informazioni sul rischio di emicrania.

Riconoscimenti

Ringraziamo i pazienti per aver partecipato, L. Elkaer, K. Brunsgaard e O. Jonassen per l’assistenza tecnica e H. Dige-Petersen per l’uso delle attrezzature. Pfizer A/S, Danimarca ha fornito le compresse di sildenafil. Lo studio è stato sostenuto da sovvenzioni dell’Università di Copenhagen e della Fondazione P. Carl Petersens.