Abstract

I livelli di diversi ormoni fluttuano in base al ciclo di luce e buio e sono anche influenzati dal sonno, dall’alimentazione e dal comportamento generale. La regolazione e il metabolismo di diversi ormoni sono influenzati dalle interazioni tra gli effetti del sonno e il sistema circadiano intrinseco; i livelli di ormone della crescita, melatonina, cortisolo, leptina e grelina sono altamente correlati al sonno e alla ritmicità circadiana. Ci sono anche meccanismi circadiani endogeni che servono a regolare il metabolismo del glucosio e ritmi simili relativi al metabolismo dei lipidi, regolati attraverso le azioni di vari geni dell’orologio. Il disturbo del sonno, che influisce negativamente sui ritmi ormonali e sul metabolismo, è anche associato a obesità, insensibilità all’insulina, diabete, squilibrio ormonale e disregolazione dell’appetito. L’interruzione circadiana, tipicamente indotta dal lavoro a turni, può avere un impatto negativo sulla salute a causa della compromissione del glucosio e dell’omeostasi lipidica, dei ritmi di melatonina e cortisolo invertiti e della perdita di ritmicità dei geni dell’orologio.

1. Introduzione

Gli esseri umani dormono per circa un terzo della loro vita, ma i meccanismi endogeni alla base del sonno e il suo ruolo nell’omeostasi devono ancora essere completamente chiariti. L’orologio circadiano è un meccanismo autonomo che prepara un organismo a interagire con gli stimoli esterni a livello di cellule, organi e organismi, secondo un ciclo di feedback di trascrizione-traduzione. Il sistema circadiano è caratterizzato da una ritmicità endogena (cioè un’oscillazione indipendente) e da una capacità di spostare i suoi tempi in accordo con i fattori esterni. Il nucleo soprachiasmatico (SCN), situato nell’ipotalamo anteriore sopra il chiasma ottico, costituisce il principale sito di regolazione del ritmo circadiano. Lo sparo dei neuroni all’interno del SCN propaga i ritmi circadiani ed è anche coinvolto nel coordinamento del sistema dell’orologio periferico. Oltre al sistema di temporizzazione circadiano, lo stadio del sonno, il livello di eccitazione, il movimento rapido degli occhi (REM) e il sonno a onde lente sono altri fattori importanti nei ritmi circadiani. I modelli Process S e Process C rappresentano tentativi di delineare il meccanismo alla base della regolazione del sonno. Nel modello Process S, un impulso omeostatico per il sonno aumenta durante la veglia e diminuisce durante il sonno. Il modello Process C si riferisce a una propensione alla modulazione circadiana durante il sonno. L’interazione dei processi descritti dal modello a due processi determina la qualità e la durata del sonno e i livelli di eccitazione e di prestazione. I livelli di diversi ormoni fluttuano secondo il ciclo di luce e buio e sono anche influenzati dal sonno, dall’alimentazione e dal comportamento generale. La regolazione di questi ormoni è influenzata dalle interazioni tra gli effetti del sonno e il sistema circadiano intrinseco in modo che gli effetti negativi sulla salute a causa di squilibri ormonali o metabolici possono verificarsi quando il ciclo del sonno e il sistema di temporizzazione intrinseca non sono sincronizzati. In questa revisione, discutiamo l’associazione tra il sonno, il metabolismo e i livelli di vari ormoni, in particolare in termini di effetti dei disturbi del sonno e delle perturbazioni circadiane sulla funzione ormonale e metabolica.

2. Il sonno e gli ormoni

Diversi ormoni sono coinvolti nel sonno e nella ritmicità circadiana.

I livelli di ormone della crescita sono aumentati durante il sonno e raggiungono il picco subito dopo l’inizio del sonno. In uno studio precedente, i livelli di ormone della crescita, misurati ogni 30 s durante il sonno, sono aumentati significativamente durante il sonno ad onde lente (SWS) rispetto alle fasi 1 e 2 e al sonno REM. L’ormone della crescita è secreto in modo intermittente durante il sonno, il che potrebbe riguardare la natura ciclica della SWS. I pazienti con disturbo da stress post-traumatico caratterizzati da un sonno frequentemente disturbato hanno esibito livelli plasmatici di ormone della crescita notturni più bassi rispetto ai soggetti sani. La terapia sostitutiva dell’ormone della crescita, per i pazienti pediatrici carenti di ormone della crescita, ha migliorato l’oscillazione lenta dell’EEG.

La melatonina mostra una robusta ritmicità circadiana. Studi che utilizzano protocolli di routine costante e di desincronia forzata dimostrano che i livelli di melatonina sono elevati durante la notte biologica rispetto al giorno. La via di secrezione della melatonina proietta dal SCN al nucleo paraventricolare (PVN) e al midollo spinale toracico superiore, al ganglio cervicale superiore e alla ghiandola pineale. La melatonina svolge un ruolo importante nella regolazione del sonno umano. La somministrazione di melatonina a rilascio prolungato o in formulazione transdermica riduce la latenza del sonno, aumenta il tempo totale di sonno e migliora il mantenimento del sonno. La somministrazione di melatonina aumenta la frequenza dei fusi del sonno sull’EEG. I beta-bloccanti possiedono proprietà di soppressione della melatonina; nei pazienti che assumono atenololo insieme alla melatonina, il tempo totale di veglia e il sonno sono migliorati. In uno studio condotto su soggetti con lesioni del midollo spinale cervicale e produzione di melatonina compromessa, l’efficienza del sonno è migliorata rispetto a un gruppo di controllo con livelli di melatonina normali. In un altro studio, l’efficienza media del sonno di soggetti sani a cui è stata somministrata melatonina esogena è stata aumentata dell’88% durante la notte circadiana, durante la quale era presente la melatonina endogena. La melatonina non ha influenzato l’inizio del sonno o la temperatura corporea. L’efficacia della melatonina è rimasta costante per tutto lo studio e non ha influenzato significativamente la proporzione di sonno SWS o REM. La melatonina conferisce anche un effetto cronobiotico e può facilitare il mantenimento di un ciclo sonno-veglia ottimale. Soggetti ciechi con disordine del ritmo circadiano libero sono stati trascinati a un ritmo di 24 ore dopo la somministrazione di melatonina.

Utilizzando un protocollo di routine costante, le concentrazioni di ormone stimolante la tiroide (TSH) hanno raggiunto il loro massimo e minimo a metà della notte biologica e del pomeriggio biologico, rispettivamente. Le concentrazioni totali di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) non erano associate alla ritmicità circadiana. È stata riportata una correlazione negativa tra i livelli di TSH e SWS.

Il cortisolo presenta una ritmicità circadiana; il suo livello aumenta rapidamente a metà della notte biologica e raggiunge un picco durante la mattina biologica. Il cortisolo è rilasciato in modo pulsatile durante le 24 ore con un ritmo ultradiano circadiano. La secrezione pulsatile dell’ormone di rilascio delle gonadotropine impedisce la desensibilizzazione del recettore. Il SCN è al centro di questo spettro di regolazione del ritmo. La via ormonale alla base di questa regolazione proietta dal SCN al sub-PVN e al nucleo dorsomediale dell’ipotalamo (DMH) e poi proietta alla parte parvocellulare mediale del PVN, che stimola l’ormone di rilascio della corticotropina (CRH). La via neuronale coinvolta nella regolazione del cortisolo proietta dal SCN al PVN e poi alla corteccia surrenale attraverso il midollo spinale. I livelli di cortisolo sono ridotti durante la SWS; è stata anche riportata una relazione temporale tra SWS e diminuzione dei livelli di cortisolo. L’infusione endovenosa di cortisolo ha aumentato la SWS e diminuito il sonno REM; riguardo al meccanismo alla base di questo effetto, Steiger ha riferito che l’infusione di cortisolo sopprime il CRH, diminuendo così la SWS secondo un meccanismo di feedback negativo. I livelli di grelina aumentano prima dei pasti abituali e diminuiscono in seguito. Diversi studi hanno valutato la relazione tra sonno e livelli ormonali. Aumento dei livelli di ormone della crescita e la proporzione di SWS e diminuito il sonno REM sono stati osservati dopo l’iniezione endovenosa di grelina. In uno studio sui roditori, la SWS è aumentata e il sonno REM è diminuito dopo l’infusione di leptina. I maschi anziani a cui è stata somministrata la grelina sono stati successivamente caratterizzati da un aumento della proporzione di fase 2 e SWS del sonno e una diminuzione della fase 1 e del sonno REM. Aumentati livelli di grelina durante la fase iniziale del sonno e una risposta smussata grelina durante la privazione del sonno sono stati segnalati anche. Tuttavia, in un altro studio non è stata riportata alcuna relazione significativa tra i livelli di grelina e lo stadio del sonno. Per quanto riguarda la leptina, in uno studio, i livelli sono aumentati durante la notte biologica e hanno raggiunto il picco durante la mattina biologica. Ma Scheer et al. non hanno riportato fluttuazioni nei livelli di leptina secondo i ritmi circadiani.

3. Regolazione circadiana dei carboidrati

Sono state costantemente riportate oscillazioni giornaliere nel metabolismo del glucosio. L’utilizzo del glucosio aumenta proporzionalmente all’attività fisica ed è maggiore durante la veglia rispetto al sonno. L’evidenza suggerisce che anche altri fattori possono essere associati alle oscillazioni del metabolismo del glucosio, compresi i meccanismi di regolazione circadiani. I ratti con il nucleo soprachiasmatico lesionato non hanno mostrato variazioni ritmiche di 24 ore nelle concentrazioni di glucosio al basale. In una recente revisione sistemica, l’asse SCN-PVN-sistema nervoso autonomo ha svolto un ruolo critico nei ritmi giornalieri della produzione di glucosio epatico. L’omeostasi del glucosio coinvolge il coordinamento dei meccanismi esogeni (digestione e assorbimento) ed endogeni (gluconeogenesi e utilizzo). L’orologio circadiano degli epatociti è noto per regolare l’omeostasi del glucosio. Diversi studi hanno indagato i geni associati ai ritmi circadiani cellulari coinvolti nel metabolismo del glucosio. I topi mutanti ClockΔ19 sono caratterizzati da una diminuita oscillazione dei livelli di glicogeno epatico e dall’espressione e attività della glicogeno sintasi. Nei topi BMAL1 knockout, l’espressione ritmica dei geni epatici regolatori del glucosio come PEPCK è assente, e si osserva un’esagerata clearance del glucosio. Il criptocromo CRY1 e il criptocromo CRY2 sono espressi ritmicamente nel fegato, che modula la gluconeogenesi epatica. L’espressione elevata di CRY1 durante la transizione notte-giorno ha ridotto l’espressione genica gluconeogenica a digiuno commisurata all’aumento delle concentrazioni intracellulari di cAMP. È stata anche riportata una relazione tra la melatonina e il metabolismo del glucosio. I topi knockout del recettore della melatonina continuano ad esprimere PER1 circadiano e mostrano una maggiore secrezione di insulina dagli isolotti e alterato insulina trascrizione ritmi circadiani. Un altro studio in vivo e in vitro ha rivelato che l’incubazione di melatonina ha aumentato l’espressione e la secrezione di glucagone; la somministrazione orale a lungo termine di melatonina ha portato ad un aumento del glucagone plasmatico nei ratti.

4. Regolazione circadiana dei lipidi

Il metabolismo lipidico ha anche ritmi giornalieri. Nei ratti, l’assorbimento del colesterolo e dei lipidi aumenta e diminuisce durante i periodi di alta (cioè, fase oscura) e bassa attività, rispettivamente; tale variazione diurna nell’assorbimento dei lipidi non è osservata nei topi mutanti ClockΔ19. Diversi geni diversi coinvolti nel metabolismo dei lipidi nell’intestino, che codificano l’apolipoproteina B (Apob), la proteina intestinale legante gli acidi grassi (Fabp), e la proteina microsomiale intestinale di trasporto dei trigliceridi (Mtp), mostrano ritmi circadiani. L’inibizione dell’orologio e PER2 ha aumentato l’iperpermeabilità intestinale indotta dall’alcol, il che suggerisce un ruolo dei geni circadiani nella regolazione della permeabilità intestinale. I topi mutanti dell’orologio circadiano mostrano livelli plasmatici bassi e non ritmici di acidi grassi liberi e glicerolo, lipolisi diminuita e maggiore sensibilità al digiuno. Interruzione dell’orologio circadiano promuove l’accumulo di trigliceridi nel tessuto adiposo bianco e ipertrofia degli adipociti. I topi mutanti dell’orologio hanno mostrato iperlipidemia, steatosi epatica, ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia. L’oscillazione giornaliera dei trigliceridi plasmatici era interrotta nei topi BMAL1 mutanti. BMAL1 svolge anche un ruolo importante nella differenziazione degli adipociti e nella lipogenesi nello studio dei roditori. I topi mutanti BMAL1 hanno mostrato un elevato valore di quoziente respiratorio, che indicava che BMAL1 era coinvolto nell’utilizzo del grasso come fonte di energia. Nocturnin (un orologio-regolato deadenylase) topi knockout hanno ridotto il transito chilomicroni nel plasma dopo l’ingestione di lipidi alimentari

5. Impatto dei disturbi del sonno sugli ormoni e sul metabolismo

L’aumento dell’assunzione di cibo e la diminuzione dell’attività fisica sono entrambi fattori importanti nello sviluppo dell’obesità; studi epidemiologici dimostrano che la prevalenza dell’obesità nel mondo continua ad aumentare. Anche la durata del sonno potrebbe essere associata allo sviluppo dell’obesità. Il debito di sonno negli esseri umani può aumentare il rischio di obesità. Secondo un sondaggio della National Sleep Foundation, la durata media del sonno degli adulti americani era di 6 ore e 40 minuti nel 2008 rispetto alle 8 ore e 30 minuti del 1960. Studi trasversali dimostrano una correlazione positiva tra la privazione del sonno e il rischio di obesità. Diversi studi prospettici forniscono forti prove di una relazione causale tra deficit di sonno e obesità. In uno studio del Regno Unito, la durata ridotta del sonno nei bambini piccoli (<10,5 h/giorno) potrebbe aumentare il rischio di obesità a 7 anni di età. Sugimori et al. hanno valutato il sonno e l’indice di massa corporea (BMI) in pazienti pediatrici a 3 e 6 anni di età; <9 h di sonno era associato a un aumento del rischio di obesità nei maschi. In uno studio di follow-up di 5 anni, la privazione del sonno è stata associata a un BMI più elevato 5 anni dopo negli adolescenti di allora. La breve durata del sonno nell’infanzia era associata al sovrappeso 3 anni dopo. In uno studio longitudinale, è stata studiata la relazione tra la durata del sonno e i cambiamenti a lungo termine nell’adiposità viscerale. Il tessuto adiposo viscerale (IVA) è stato valutato mediante tomografia computerizzata durante il follow-up di 6 anni. Al basale, i dormitori brevi (<6 h/giorno) e lunghi (>9 h/giorno) hanno guadagnato significativamente più IVA; inoltre, passare da un dormitore breve a uno medio ha protetto dall’aumento dell’IVA. Questi studi indicano che esiste un’associazione tra la privazione del sonno e il rischio di obesità. In un altro studio, la durata del sonno e la qualità della dieta negli adolescenti sono stati correlati; i dormitori insufficienti hanno esibito punteggi di indice di qualità della dieta più bassi rispetto a quelli che dormono per una durata ottimale (≥9 h). Uno studio epidemiologico su un campione di adulti ha dimostrato un’associazione tra breve durata del sonno e rischio di diabete mellito. Allo stesso modo, in un articolo di revisione sistemica, la durata ridotta del sonno era un fattore di rischio per il diabete. Uno studio di laboratorio ha rivelato un effetto del debito di sonno sulla funzione metabolica ed endocrina. Giovani maschi sani sono stati limitati a 4 ore per notte di sonno per sei notti (condizione di debito di sonno) seguita da un periodo di recupero di sette notti 12 ore di sonno (condizione di recupero del sonno). La tolleranza al glucosio e le concentrazioni di tireotropina sono state significativamente abbassate durante la privazione del sonno. Inoltre, la concentrazione serale di cortisolo e l’attività del sistema nervoso simpatico sono aumentate durante la privazione del sonno, durante la quale i livelli di leptina erano anche al loro minimo. L’HOMA (valutazione del modello omeostatico; insulina glucosio /22.5) risposta era significativamente più alto nel debito rispetto alla condizione di recupero. L’aumento dei livelli di HOMA è indicativo di una diminuita tolleranza al glucosio e/o sensibilità all’insulina. In uno studio che ha confrontato gli effetti di condizioni di sonno di 4,5 e 8,5 ore in adulti sani, la risposta fosforilata di Akt e la risposta totale di Akt, che rappresentano un passo critico nella via di segnalazione dell’insulina, sono state abbassate durante la privazione del sonno. Lo studio ha anche implicato che la restrizione del sonno ha portato alla resistenza all’insulina a livello di segnalazione cellulare. La relazione tra la durata del sonno e la sindrome metabolica è stata esplorata in uno studio giapponese. I pazienti con diabete di tipo 2 sono stati divisi in cinque gruppi in base alla durata del sonno. I dormitori più corti e più lunghi presentavano una sindrome metabolica significativamente più grave e altri fattori di rischio cardiovascolare (curva a U). Per studiare l’impatto della restrizione del sonno sui pazienti pediatrici, è stato impiegato un disegno crossover, controbilanciato, all’interno del soggetto, con soggetti che aumentavano o diminuivano il tempo a letto di 1,5 ore per notte. Nel gruppo che ha aumentato la durata del sonno, l’assunzione di cibo, i livelli di leptina a digiuno e il peso corporeo sono stati tutti abbassati. In uno studio sul sonno utilizzando l’actigrafia, i soggetti hanno dormito per 1,4 ore per notte per 3 settimane, dopo di che la sensibilità all’insulina è inizialmente diminuita e poi recuperata al livello base. La concentrazione di leptina è stata ridotta e il peso corporeo è rimasto invariato. La restrizione acuta del sonno, per esempio, 4 h per 3 notti consecutive, ha ridotto la sensibilità all’insulina in maschi adolescenti sani e normopeso. Quando i soggetti adulti sono stati limitati a due terzi del loro tempo di sonno abituale, il loro apporto calorico è stato aumentato in assenza di alterazioni nel dispendio energetico o le concentrazioni di leptina e grelina; 5 giorni di 4 ore di sonno è stato associato a un aumento di glucosio, insulina, cortisolo, e leptina, trigliceridi diminuiti, e nessun cambiamento nei livelli di testosterone. In un altro studio, la restrizione del sonno, a 4 ore per notte per 4 giorni, non ha avuto alcun effetto sui profili di glucosio, insulina o leptina, senza alcuna prova di aumento della resistenza all’insulina.

In uno studio clinico randomizzato e crossover condotto da Spiegel et al. sono stati misurati i livelli plasmatici di leptina e grelina e sono state ottenute valutazioni soggettive di fame e appetito durante la privazione del sonno e il recupero. I soggetti hanno mostrato una diminuzione del 18% della leptina (un ormone anoressizzante), un aumento del 24% della grelina (un ormone orexigenico), un aumento del 24% della fame e un aumento del 23% dell’appetito quando il sonno è stato limitato a 4 ore. L’appetito per il cibo ad alto contenuto di carboidrati è stato aumentato del 32% durante la privazione del sonno; questi dati suggeriscono che le persone consumano più calorie quando sono private del sonno a causa di una maggiore fame e una minore sazietà. Un altro studio ha esplorato gli effetti della privazione del sonno sull’assunzione di energia. In un disegno crossover randomizzato, volontari sani hanno dormito per 5,5 o 8,5 ore a notte per 14 giorni. I soggetti privati del sonno hanno mostrato un’assunzione simile durante i pasti regolari, ma un aumento del consumo calorico dagli spuntini rispetto al gruppo delle 8,5 ore. L’aumento medio delle calorie derivate dagli spuntini è stato di circa 220 kcal/giorno, suggerendo che la restrizione del sonno persistente potrebbe modificare la quantità, la composizione e la distribuzione dell’assunzione di cibo umano. La restrizione a 6,5 h di sonno negli adolescenti è stata associata a un aumento del consumo di alimenti ad alto contenuto calorico e di indice glicemico. I meccanismi neuronali alla base degli effetti della restrizione del sonno sull’assunzione di cibo sono stati studiati di recente in un paradigma di risonanza magnetica funzionale. Dopo cinque notti di 4 h a letto, soggetti sani sono stati forniti con il cibo sano o malsano durante il digiuno. La risposta agli stimoli alimentari malsani era maggiore nelle regioni cerebrali sensibili alla ricompensa e al cibo durante la privazione del sonno. In un altro studio di imaging, i soggetti privati del sonno hanno mostrato una minore attività nelle regioni sensibili all’appetito della corteccia frontale e insulare e una maggiore attività dell’amigdala durante un compito di valutazione della desiderabilità del cibo.

Anche una sola notte di privazione totale del sonno può influenzare il dispendio energetico e il metabolismo; nei soggetti con 24 h di veglia, il dispendio energetico a riposo e postprandiale è diminuito; le concentrazioni plasmatiche mattutine di grelina, tirotropina notturna e diurna in circolazione, cortisolo e norepinefrina sono aumentate. Le concentrazioni di glucosio plasmatico postprandiale del mattino erano anche inferiori rispetto ai controlli che hanno dormito per 8 ore. In uno studio diverso, una notte di privazione totale del sonno ha aumentato i livelli di leptina, ma non è stato associato con alterazioni dei livelli di adiponectina o cortisolo o della pressione sanguigna, frequenza cardiaca o fame.

La qualità del sonno ridotta potrebbe avere un impatto negativo sul metabolismo del glucosio anche se il tempo totale del sonno è invariato. Tasali et al. hanno soppresso la SWS in soggetti sani con stimoli acustici di varia frequenza e intensità in modo che il sonno NREM profondo fosse sostituito da un sonno NREM superficiale, senza svegliare il soggetto. Quando la NREM profonda è stata soppressa per 3 notti consecutive, la sensibilità all’insulina è diminuita senza un adeguato aumento compensativo dell’insulina. Pertanto, la tolleranza al glucosio è diminuita e il rischio di diabete è aumentato proporzionalmente. La grandezza della diminuzione della sensibilità all’insulina era fortemente correlata con la grandezza della riduzione della SWS. Questi dati indicano un ruolo per SWS nel mantenimento dell’omeostasi del glucosio. Il glucosio plasmatico mattutino e le risposte dell’insulina sierica sono state significativamente aumentate dopo la soppressione selettiva della SWS in uno studio simile.

La privazione del sonno acuta o cronica può indurre una disregolazione dell’appetito e aumentare il rischio di aumento di peso, portando così a resistenza all’insulina, intolleranza al glucosio e un concomitante aumento del rischio di diabete mellito. Nei pazienti con disturbi del sonno, l’interruzione del sonno può provocare un deficit cumulativo di sonno, con conseguente aumento dell’attività nervosa simpatica ed elevato cortisolo serale. In questo scenario la resistenza all’insulina, l’aumento di peso e il diabete potrebbero essere causati.

6. Impatto dell’interruzione circadiana sugli ormoni e il metabolismo

I livelli di melatonina dei lavoratori a turni durante il lavoro notturno e il sonno diurno erano significativamente più bassi rispetto a quelli dei lavoratori diurni, e il cortisolo sierico del mattino dopo il lavoro e dopo il sonno erano anche 24% e 43% inferiore. Le riduzioni croniche della melatonina e l’alterazione della secrezione di cortisolo nei lavoratori a turni di notte potrebbero esercitare un effetto cancerogeno. Tuttavia, i livelli di prolattina non sono stati alterati durante il lavoro a turni a rotazione.

I lavoratori a turni notturni sono caratterizzati da risposte significativamente maggiori di glucosio postprandiale, insulina e triacilglicerolo. Diversi studi indicano che il lavoro a turni è associato a una maggiore incidenza di sindrome metabolica, obesità e diabete. I lavoratori notturni mostrano una maggiore proporzione di massa grassa, una minore sensibilità all’insulina, un aumento dei trigliceridi e un’attenuazione della soppressione della grelina postprandiale e del rilascio di xenina. Xenina, un peptide secreto prevalentemente nell’intestino superiore, è noto per conferire un effetto di sazietà. Il lavoro a turni è associato a un aumento dei livelli di sovrappeso e della prevalenza di obesità. In uno studio di laboratorio sul sonno, il disallineamento circadiano è stato associato al metabolismo umano. Scheer et al. hanno impiegato un protocollo di desincronia forzata di 11 d per indurre il disallineamento circadiano, tutti i soggetti hanno ricevuto quattro diete isocaloriche ogni giorno di 28 ore, in seguito alle quali i livelli di leptina sono diminuiti, il glucosio e l’insulina sono aumentati, il ritmo del cortisolo è stato invertito, l’efficienza del sonno è stata ridotta e la pressione arteriosa media è aumentata. Lo studio ha dimostrato gli effetti cardiometabolici negativi del disallineamento circadiano, osservato acutamente durante il jetlag e cronicamente durante il lavoro a turni. La privazione del sonno con disturbo circadiano è vista come un fattore di rischio modificabile per la malattia metabolica. I soggetti limitati a <5.6 h di sonno/giorno sono stati caratterizzati da una diminuzione del tasso metabolico a riposo e da un aumento delle concentrazioni di glucosio nel plasma dopo un pasto. Un altro studio di laboratorio ha indotto la privazione del sonno, con e senza disallineamento circadiano; durante il disallineamento circadiano, la sensibilità all’insulina è aumentata di due volte rispetto al gruppo di non disallineamento, e anche l’infiammazione è aumentata. Allo stesso modo, il disallineamento circadiano è stato indotto utilizzando due diversi cicli circadiani con la luce (21 e 27 h), che hanno alterato l’architettura del sonno, disregolato l’asse HPA e ridotto la sensibilità all’insulina. Una recente meta-analisi del rapporto tra il lavoro a turni e il diabete ha dimostrato un effetto complessivo di 1,09.

Il lavoro a turni notturni a lungo termine è anche associato a una diminuzione del cortisolo totale. In uno studio sui lavoratori a turni oscillanti (1 settimana di notte seguita da 1 settimana di giorno) non è stata osservata alcuna riduzione dei tempi di reazione o della salute generale, ma i ritmi di cortisolo non si sono completamente normalizzati nemmeno dopo 4 settimane di vacanza. Uno studio giapponese ha utilizzato un progetto di follow-up di 3 anni per esplorare gli effetti a lungo termine del lavoro a turni sulla sindrome metabolica. Gli odds ratio per la sindrome metabolica, di modelli di lavoro a due e tre turni, erano 1.88 e 0.87, rispettivamente, così che un modello di lavoro a due turni sembrava essere un fattore di rischio per la sindrome metabolica. In un altro follow-up di 4 anni, il rischio relativo per la sindrome metabolica nei lavoratori del turno di notte è stato aumentato di cinque volte rispetto ai lavoratori del turno di giorno. In uno studio di Guo et al., il lavoro a turni nei lavoratori in pensione è stato associato a una ridotta qualità del sonno, diabete e ipertensione. Il lavoro a turni potrebbe essere associato a effetti negativi di lunga durata sulla salute, anche dopo la sua cessazione.

In vari modelli animali, i disturbi circadiani causano problemi metabolici. Il modello sperimentale del “lavoro notturno” è stato applicato a ratti sottoposti a un’attività forzata di 8 ore durante le fasi di riposo e di attività, che ha interrotto i ritmi dell’orologio e dei geni metabolici. Il picco giornaliero dei ritmi PER1, BMAL1 e dell’orologio è stato invertito, mentre il ritmo PER2 è stato perso nel fegato; i geni NAMPT e PPARα, coinvolti nel metabolismo, hanno perso il loro ritmo e la sincronia con i geni dell’orologio, il che potrebbe portare alla sindrome metabolica e all’obesità. I disturbi circadiani provocati da luci soffuse durante la notte (dLAN) hanno aumentato la massa corporea, ridotto la tolleranza al glucosio e alterato il tempo di assunzione del cibo nei topi. Quando esposti alla dLAN di notte, l’ampiezza dei ritmi PER1 e PER2 è stata ridotta nell’ipotalamo. In un altro studio, l’alterazione metabolica indotta dalla dLAN è stata migliorata con la sua rimozione.

Gli effetti del jet lag cronico sono stati valutati in studi sui topi. Quando i topi sono stati esposti a condizioni di jet lag cronico, l’espressione di vari geni dell’orologio come Per2 e BMAL1 nel fegato è stata smorzata, l’espressione del gene soppressore del tumore p53 è stata soppressa e l’espressione del gene della progressione del ciclo cellulare c-Myc è stata indotta. Un altro studio ha rivelato che il jet lag cronico nei topi porta allo sfasamento dei geni dell’orologio (Per1, BMAL1 e Per2) e all’espressione attivata di p53 e c-Myc nel fegato.

Il modello di alimentazione è stato riportato come un potente zeitgeber per gli orologi circadiani periferici. La restrizione alimentare nei topi azzera la fase di espressione genica ritmica nel fegato, nei reni e nel cuore e ha portato alla dissincronia circadiana tra gli orologi centrali e periferici. I topi alimentati in fase di luce hanno guadagnato significativamente più peso rispetto ai topi alimentati solo durante la fase oscura di 12 ore e hanno mostrato una percentuale di grasso superiore nella composizione corporea. In un altro studio, i topi alimentati in fase di luce sono stati associati con un maggiore consumo di pasti e calorie, alterazioni tessuto-specifiche nelle fasi e ampiezze di orologio circadiano e geni metabolici (maggiori differenze di fase osservate nel fegato e diminuzione delle ampiezze in grasso epididimale, muscolo gastrocnemio, e il cuore), e maggiore aumento di peso. I soggetti umani con vita notturna (consumando la maggior parte delle loro calorie poco prima del sonno notturno) hanno mostrato un’associazione indebolita tra elevazione del glucosio e secrezione di insulina, che è probabile che sia un fattore di rischio di obesità e diabete. Quando i topi sono stati limitati per essere alimentato nella fase di buio, sono stati protetti contro l’obesità, iperinsulinemia, steatosi epatica, e l’infiammazione sotto la condizione di dieta ad alto contenuto di grassi. Tsai et al. hanno riferito che i topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi durante la fase oscura hanno esibito un normale aumento di peso corporeo e il bilancio energetico, una maggiore ossidazione degli acidi grassi in tutto il corpo, indotto i geni reattivi degli acidi grassi, e migliorato la funzione contrattile del miocardio. Questi dati supportano l’ipotesi che l’ingestione di grassi alimentari solo durante il periodo più attivo/veglia permette un adeguato adattamento metabolico.

7. Conclusione

Le prove suggeriscono che vari ormoni e processi metabolici sono influenzati dalla qualità del sonno e dai ritmi circadiani; tali interazioni sono mediate da numerosi geni dell’orologio. Ormoni come l’ormone della crescita, la melatonina, il cortisolo, la leptina e la grelina sono strettamente associati al sonno e al ritmo circadiano, e i meccanismi endogeni di regolazione circadiana svolgono un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio e dei lipidi. I disturbi del sonno e, in particolare, la privazione sono associati a un aumento del rischio di obesità, diabete e insensibilità all’insulina, e alla disregolazione di leptina e grelina, che hanno un impatto negativo sulla salute umana. La perturbazione circadiana, che è tipicamente indotta dal lavoro a turni, può influire negativamente sulla salute a causa della compromissione del glucosio e dell’omeostasi lipidica, dei ritmi di melatonina e cortisolo invertiti, della disregolazione della leptina e della grelina, della sindrome metabolica più grave e della perdita del ritmo del gene dell’orologio. La ricerca futura dovrebbe chiarire la relazione tra disturbi del sonno e vari risultati fisici e identificare l’approccio terapeutico ottimale per la risoluzione del sonno e il disturbo del ritmo circadiano attraverso il recupero dei geni dell’orologio.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.