Abstract

L’acidosi tubulare renale di tipo IV (RTA) è l’unica RTA caratterizzata da iperkaliemia, ed è causata da un vero deficit di aldosterone o da iporesponsività tubulare renale all’aldosterone. È frequente tra i pazienti ospedalizzati in quanto è legata al diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e a farmaci comuni come gli ACE-inibitori (ACE-is) e il trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX). RTA indotta da farmaci si manifesta comunemente in pazienti con condizioni predisponenti come l’insufficienza renale lieve e alcune terapie farmacologiche. L’uso di ACE-i e l’insufficienza surrenale cronica (cAI) sono altri fattori di rischio significativi. Si pensa che la soppressione cronica dell’ACTH induca un’atrofia surrenalica globale, compresa la zona glomerulosa, influenzando così anche la secrezione di aldosterone. Inoltre, nell’impostazione del CAI, il trattamento con ACE-is sopprime ulteriormente la produzione di aldosterone. Questo caso descrive un paziente con cAI secondario all’uso di corticosteroidi per anni che ha sviluppato il tipo IV RTA nell’ambito dell’uso di lisinopril. L’elevazione del potassio (K) è persistita nonostante la rimozione delle condizioni sottostanti e la correzione dell’acidosi metabolica. Il paziente ha richiesto un trattamento a lungo termine con mineralocorticoidi oltre al bicarbonato di sodio per mantenere normali i livelli di K e lo stato acido-base. La somministrazione di mineralocorticoidi è un trattamento di seconda linea per l’RTA di tipo IV, ma potrebbe essere necessario per un sottogruppo di pazienti ad alto rischio. Infatti, è importante considerare i pazienti con insufficienza surrenalica cronica e in trattamento con ACE-is a maggior rischio di iperkaliemia refrattaria nell’impostazione del tipo IV RTA. Infatti, questo sottogruppo di pazienti può avere grave ipoaldosteronismo.

1. Introduzione

L’acidosi tubulare renale di tipo IV (RTA) è l’unica RTA caratterizzata da iperkaliemia, ed è causata da un vero deficit di aldosterone o da iporesponsività dell’aldosterone tubulare renale. È frequente tra i pazienti ospedalizzati in quanto è legato al diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e ai farmaci comuni come gli ACE-inibitori (ACE-is) e il trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX), e si verifica più spesso nei pazienti con malattia renale cronica (CKD). RTA indotta da farmaci si manifesta comunemente in pazienti con condizioni predisponenti, per esempio, l’uso di diclofenac e insufficienza renale lieve esacerbato l’effetto potassio-alterante di trimetoprim. L’uso di ACE-i ° e insufficienza surrenale cronica (cAI) sono altri fattori di rischio significativi. È noto che il trattamento steroideo cronico è una delle principali cause di soppressione dell’ACTH. Si pensa che la soppressione cronica dell’ACTH induca un’atrofia surrenalica globale, compresa la zona glomerulosa, influenzando così anche la secrezione di aldosterone. Nel CAI, il trattamento con ACE-is sopprime ulteriormente la produzione di aldosterone inibendo l’enzima di conversione dell’angiotensina (Figura 1). Nel contesto clinico della cAI e del trattamento concomitante con ACE-i, la RTA di tipo IV può essere refrattaria agli interventi di prima linea con conseguente iperkaliemia persistente che richiede il trattamento con mineralocorticoidi oltre al bicarbonato di sodio. La letteratura sull’RTA di tipo IV in pazienti con cause secondarie o iatrogene di ipoaldosteronismo è scarsa e richiede più dati.

Figura 1

Effetti degli ACE-inibitori sulla conversione dell’angiotensina. Gli ACE-inibitori sopprimono l’azione dell’enzima ACE, bloccando così la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II e la sua azione sui recettori AT2 e AT1. L’interazione tra l’angiotensina II e i recettori AT1 porta alla produzione di aldosterone.

2. Presentazione del caso

Una donna di 66 anni con una storia di artrite reumatoide su prednisone 5 mg al giorno, T2DM, CKD, AI secondaria all’uso cronico di steroidi, e recente ricovero per osteomielite da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) ancora sotto antibiotici, ora ricoverata per trattamento di colangite, presenta improvvisamente iperkaliemia inspiegabile. Al momento del ricovero, la paziente è stata iniziata con piperacillina-tazobactam per la colangite e con TMP-SFX per una storia di osteomielite da MRSA. Ha anche ricevuto steroidi sotto sforzo per 48 ore con un miglioramento clinico immediato. L’ospedalizzazione della paziente è stata prolungata (più di 30 giorni) e complicata da un danno renale acuto, iperkaliemia e acidosi metabolica da gap non anionico (NAGMA), come descritto di seguito. Il paziente aveva anche una storia di ipertensione trattata con lisinopril 5 mg al giorno, che è stato inizialmente interrotto e riavviato durante il ricovero (giorno 30) alla dose aumentata di 10 mg al giorno data la grave ipertensione. Il giorno 33, la creatinina della paziente è salita a 1,5 mg/dl da una linea di base di 1,2 mg/dl, e il suo potassio (K) precedentemente normale è aumentato a 5,5 mmol/L (tabella 1). Si pensava che questo fosse legato al lisinopril, che è stato interrotto. Senza lisinopril, la sua funzione renale si è ripresa, ma inaspettatamente, l’iperkaliemia è peggiorata a 6,3 mmol/L, e ha presentato una nuova insorgenza di NAGMA con bicarbonato sierico 17,5 mmol/L. Il K anormalmente elevato allora è stato attribuito all’iperkalemia indotta da TMP-SMX, in modo da TMP-SFX è stato commutato in doxiciclina ed il paziente è stato dato patiromer. Nonostante questi interventi, sia l’iperkaliemia che il NAGMA persistevano (K, 6,3 mmol/L e bicarbonato, 19,6 mmol/L il giorno 35). A quel punto, gli elettroliti delle urine e l’emogas venoso sono stati ottenuti, dimostrando un gap anionico delle urine positivo e un pH venoso di 7,31. L’analisi delle urine era normale con un pH di 7, nessuna prova di infezione e assenza di proteinuria, glicosuria e microematuria. L’attività reninica plasmatica era 0,95, e i livelli di aldosterone non erano rilevabili; tuttavia, il trattamento con ACE-I potrebbe influenzare l’interpretazione di questo test. Il quadro era ora coerente con l’RTA di tipo IV, quindi il paziente è stato iniziato a prendere il bicarbonato di sodio orale 1300 mg tre volte al giorno con la risoluzione del NAGMA. Nonostante la sospensione dei possibili farmaci colpevoli, la paziente era ancora iperkaliemica. Infine, considerando il suo CAI con una probabile componente di ipoaldosteronismo peggiorata dal lisinopril, è stato aggiunto fludrocortisone 0,1 mg al giorno con immediata normalizzazione del K (da 5,2 mmol/L a 4,4 mmol/L). Questo è avvenuto il quarto giorno dopo l’interruzione del lisinopril (tabella 1). La paziente ha dovuto continuare la terapia quotidiana con bicarbonato di sodio e fludrocortisone per mantenere normali i livelli di K e lo stato acido-base e non ha avuto alcuno squilibrio elettrolitico o peggioramento dell’ipertensione, mentre era in terapia sostitutiva con mineralocorticoidi, a dimostrazione del fatto che era effettivamente carente di aldosterone. Da notare che i livelli di cortisolo e dell’ormone adrenocorticotropo non sono stati misurati durante questo ricovero perché la diagnosi di insufficienza surrenalica della paziente era ben stabilita e lei era in trattamento.

3. Discussione

Le manifestazioni classiche della RTA di tipo IV sono l’iperkaliemia e il NAGMA. Nel setting di ricovero, queste sono spesso attribuite principalmente alle comorbidità e alla polifarmacia dei pazienti, mancando così la diagnosi corretta. Il workup RTA di tipo IV (K nel siero, elettroliti e gap anionico nelle urine, pH nelle urine e bicarbonato nelle urine) è economico e semplice e dovrebbe essere incluso nei test di prima linea per il workup dell’iperkaliemia. È, infatti, fondamentale affrontare la diagnosi e il trattamento rapidamente, dato il rischio di iperkaliemia nei pazienti ospedalizzati. Tuttavia, gli operatori sanitari spesso prescrivono test e farmaci costosi (ad esempio, i più recenti leganti di potassio) per affrontare l’iperkaliemia con ritardi nella diagnosi e aumento delle spese sanitarie.

Quando ci si avvicina a pazienti con CAI e su ACE-is che presentano iperkaliemia, è importante considerare un quadro di insufficienza surrenalica primaria. La soppressione cronica dell’ACTH da parte di farmaci steroidei esogeni può causare atrofia surrenalica e livelli di aldosterone subfisiologici oltre all’ipocortisolemia. L’inibizione additiva dell’enzima di conversione dell’angiotensina da parte dell’ACE-is influisce ulteriormente sulla produzione di aldosterone, inducendo così un significativo ipoaldosteronismo.

I limiti di questo case report sono che, con un solo paziente, non possiamo formulare una guida robusta basata sull’evidenza sul trattamento dell’RTA di tipo IV nella particolare condizione di uso concomitante di CAI e ACE-is. Inoltre, non abbiamo una misura documentata di cortisolo e ACTH nel nostro paziente al momento della presentazione. Infine, una combinazione di farmaci, come il bactrim e il lisinopril, e il cAI possono spiegare l’RTA di tipo IV in questo paziente; tuttavia, la pronta risposta al fludrocortisone e l’assenza di effetti collaterali su una terapia sostitutiva di mineralocorticoidi a lungo termine è indicativa di un vero deficit di aldosteronismo.

4. Conclusione

In pazienti con iperkaliemia inspiegabile e condizioni predisponenti sottostanti, l’RTA di tipo IV deve sempre essere considerato. In particolare, l’indice di sospetto deve essere alto nei pazienti con CAI e in trattamento concomitante con ACE-I che porta ad un’ulteriore soppressione dell’attività dell’aldosterone. Occasionalmente, nell’ipoaldosteronismo secondario o iatrogeno, l’iperkaliemia refrattaria risponde solo al bicarbonato di sodio e al fludrocortisone dati in combinazione.

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