La risposta infiammatoria, o infiammazione, è innescata da una cascata di mediatori chimici e risposte cellulari che possono verificarsi quando le cellule sono danneggiate e stressate o quando gli agenti patogeni sfondano con successo le barriere fisiche del sistema immunitario innato. Anche se l’infiammazione è tipicamente associata alle conseguenze negative delle lesioni o delle malattie, è un processo necessario in quanto permette il reclutamento delle difese cellulari necessarie per eliminare gli agenti patogeni, rimuovere le cellule danneggiate e morte e avviare i meccanismi di riparazione. Un’infiammazione eccessiva, tuttavia, può provocare danni ai tessuti locali e, in casi gravi, può anche diventare mortale.

Infiammazione acuta

Una risposta precoce, se non immediata, alla lesione dei tessuti è l’infiammazione acuta. Immediatamente dopo una lesione, si verifica una vasocostrizione dei vasi sanguigni per minimizzare la perdita di sangue. La quantità di vasocostrizione è legata all’entità della lesione vascolare, ma di solito è breve. La vasocostrizione è seguita dalla vasodilatazione e dall’aumento della permeabilità vascolare, come risultato diretto del rilascio di istamina dai mastociti residenti. L’aumento del flusso sanguigno e la permeabilità vascolare possono diluire le tossine e i prodotti batterici nel sito della lesione o dell’infezione. Contribuiscono anche ai cinque segni osservabili associati alla risposta infiammatoria: eritema (rossore), edema (gonfiore), calore, dolore e funzione alterata. La vasodilatazione e l’aumento della permeabilità vascolare sono anche associati a un afflusso di fagociti nel sito della lesione e/o dell’infezione. Questo può aumentare la risposta infiammatoria perché i fagociti possono rilasciare sostanze chimiche proinfiammatorie quando sono attivati da segnali di sofferenza cellulare rilasciati da cellule danneggiate, da PAMP, o da opsonine sulla superficie degli agenti patogeni. L’attivazione del sistema del complemento può migliorare ulteriormente la risposta infiammatoria attraverso la produzione dell’anafilatossina C5a. La figura 1 illustra un tipico caso di infiammazione acuta nel sito di una ferita cutanea.

Figura 1. (a) I mastociti rilevano una lesione alle cellule vicine e rilasciano istamina, dando inizio a una risposta infiammatoria. (b) L’istamina aumenta il flusso di sangue al sito della ferita, e l’aumentata permeabilità vascolare permette a fluidi, proteine, fagociti e altre cellule immunitarie di entrare nel tessuto infetto. Questi eventi provocano il gonfiore e l’arrossamento del sito ferito, e l’aumento del flusso sanguigno al sito ferito lo fa sentire caldo. L’infiammazione è anche associata al dolore a causa di questi eventi che stimolano i recettori nervosi del dolore nel tessuto. L’interazione dei PRR dei fagociti con i segnali di pericolo cellulare e le PAMP e le opsonine sulla superficie degli agenti patogeni porta al rilascio di più sostanze chimiche proinfiammatorie, aumentando la risposta infiammatoria.

Durante il periodo di infiammazione, il rilascio di bradichinina fa sì che i capillari rimangano dilatati, inondando i tessuti di liquidi e portando all’edema. Un numero crescente di neutrofili viene reclutato nella zona per combattere gli agenti patogeni. Mentre la lotta infuria, il pus si forma dall’accumulo di neutrofili, cellule morte, fluidi tissutali e linfa. In genere, dopo alcuni giorni, i macrofagi aiutano a eliminare questo pus. Alla fine, la riparazione dei tessuti può iniziare nell’area ferita.

Infiammazione cronica

Figura 2. Un tubercolo è un granuloma nel tessuto polmonare di un paziente con tubercolosi. In questa micrografia, i globuli bianchi (colorati di viola) hanno murato una tasca di tessuto infettato dal Mycobacterium tuberculosis. I granulomi si verificano anche in molte altre forme di malattia. (credito: modifica del lavoro di Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)

Quando l’infiammazione acuta non è in grado di eliminare un patogeno infettivo, può verificarsi un’infiammazione cronica. Questo spesso risulta in una continua (e a volte futile) battaglia di livello inferiore tra l’organismo ospite e l’agente patogeno. L’area ferita può guarire a livello superficiale, ma gli agenti patogeni possono essere ancora presenti nei tessuti più profondi, stimolando l’infiammazione in corso. Inoltre, l’infiammazione cronica può essere coinvolta nella progressione di malattie neurologiche degenerative come l’Alzheimer e il Parkinson, malattie cardiache e cancro metastatico.

L’infiammazione cronica può portare alla formazione di granulomi, sacche di tessuto infetto murate e circondate da WBCs. I macrofagi e altri fagociti intraprendono una battaglia senza successo per eliminare gli agenti patogeni e i materiali cellulari morti all’interno di un granuloma. Un esempio di una malattia che produce un’infiammazione cronica è la tubercolosi, che porta alla formazione di granulomi nei tessuti polmonari. Un granuloma tubercolare è chiamato tubercolo (Figura 2). La tubercolosi sarà trattata più in dettaglio in Infezioni batteriche delle vie respiratorie.

L’infiammazione cronica non è solo associata alle infezioni batteriche. L’infiammazione cronica può essere una causa importante di danno tissutale da infezioni virali. L’estesa cicatrizzazione osservata con le infezioni da epatite C e la cirrosi epatica è il risultato dell’infiammazione cronica.

Edema cronico

Figura 3. Elefantiasi (edema cronico) delle gambe dovuto alla filariosi. (credito: modifica del lavoro dei Centers for Disease Control and Prevention)

Oltre ai granulomi, l’infiammazione cronica può anche causare un edema a lungo termine. Una condizione nota come filariasi linfatica (conosciuta anche come elefantiasi) fornisce un esempio estremo. La filariasi linfatica è causata da nematodi microscopici (vermi parassiti) le cui larve sono trasmesse tra gli ospiti umani dalle zanzare. I vermi adulti vivono nei vasi linfatici, dove la loro presenza stimola l’infiltrazione di linfociti, plasmacellule, eosinofili e trombociti (una condizione nota come linfangite). A causa della natura cronica della malattia, alla fine possono verificarsi granulomi, fibrosi e blocco del sistema linfatico. Nel tempo, questi blocchi possono peggiorare con infezioni ripetute per decenni, portando a una pelle ispessita con edema e fibrosi. La linfa (liquido extracellulare del tessuto) può fuoriuscire dalle aree linfatiche e tornare nei tessuti, causando un gonfiore estremo (Figura 3). Infezioni batteriche secondarie seguono comunemente. Poiché si tratta di una malattia causata da un parassita, l’eosinofilia (un drammatico aumento del numero di eosinofili nel sangue) è caratteristica dell’infezione acuta. Tuttavia, questo aumento dei granulociti antiparassitari non è sufficiente per eliminare l’infezione in molti casi.

La filariosi linfatica colpisce circa 120 milioni di persone in tutto il mondo, per lo più concentrate in Africa e Asia. Il miglioramento delle condizioni igieniche e il controllo delle zanzare possono ridurre i tassi di trasmissione.

Febbre

La febbre è una risposta infiammatoria che si estende oltre il sito dell’infezione e colpisce l’intero corpo, determinando un aumento generale della temperatura corporea. La temperatura corporea è normalmente regolata e mantenuta dall’ipotalamo, una sezione anatomica del cervello che funziona per mantenere l’omeostasi nel corpo. Tuttavia, alcune infezioni batteriche o virali possono provocare la produzione di pirogeni, sostanze chimiche che effettivamente alterano la “regolazione del termostato” dell’ipotalamo per aumentare la temperatura corporea e causare la febbre. I pirogeni possono essere esogeni o endogeni. Per esempio, l’endotossina lipopolisaccaride (LPS), prodotta da batteri gram-negativi, è un pirogeno esogeno che può indurre i leucociti a rilasciare pirogeni endogeni come interleuchina-1 (IL-1), IL-6, interferone-γ (IFN-γ) e fattore di necrosi tumorale (TNF). In un effetto a cascata, queste molecole possono poi portare al rilascio di prostaglandina E2 (PGE2) da altre cellule, resettando l’ipotalamo per iniziare la febbre (Figura 4).

Figura 4. Il ruolo dell’ipotalamo nella risposta infiammatoria. I macrofagi riconoscono gli agenti patogeni in una zona e rilasciano citochine che scatenano l’infiammazione. Le citochine inviano anche un segnale lungo il nervo vago all’ipotalamo.

Come altre forme di infiammazione, la febbre aumenta le difese immunitarie innate stimolando i leucociti a uccidere gli agenti patogeni. L’aumento della temperatura corporea può anche inibire la crescita di molti agenti patogeni poiché gli agenti patogeni umani sono mesofili con una crescita ottimale che si verifica intorno ai 35 °C (95 °F). Inoltre, alcuni studi suggeriscono che la febbre può anche stimolare il rilascio di composti che sequestrano il ferro dal fegato, affamando così i microbi che si basano sul ferro per la crescita.

Durante la febbre, la pelle può apparire pallida a causa della vasocostrizione dei vasi sanguigni nella pelle, che è mediata dall’ipotalamo per deviare il flusso di sangue dalle estremità, minimizzando la perdita di calore e aumentando la temperatura centrale. L’ipotalamo stimola anche il brivido dei muscoli, un altro meccanismo efficace per generare calore e aumentare la temperatura interna.

La fase di crisi si verifica quando la febbre si interrompe. L’ipotalamo stimola la vasodilatazione, con conseguente ritorno del flusso di sangue alla pelle e un successivo rilascio di calore dal corpo. L’ipotalamo stimola anche la sudorazione, che raffredda la pelle quando il sudore evapora.

Anche se un basso livello di febbre può aiutare un individuo a superare una malattia, in alcuni casi, questa risposta immunitaria può essere troppo forte, causando danni ai tessuti e agli organi e, in casi gravi, anche la morte. La risposta infiammatoria ai superantigeni batterici è uno scenario in cui si può sviluppare una febbre pericolosa per la vita. I superantigeni sono proteine batteriche o virali che possono causare un’eccessiva attivazione delle cellule T della difesa immunitaria adattativa specifica, così come un eccessivo rilascio di citochine che sovrastimola la risposta infiammatoria. Per esempio, Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes sono capaci di produrre superantigeni che causano rispettivamente la sindrome da shock tossico e la scarlattina. Entrambe queste condizioni possono essere associate a febbri molto alte e pericolose per la vita che superano i 42 °C (108 °F).