By Caroline Helwick
Novembre 25, 2017

I CLINICI SONO ormai ben consapevoli delle mutazioni BRAF nel melanoma avanzato, ma la genomica in questa malattia è molto di più che identificare BRAF e prescrivere un inibitore BRAF.

Alla conferenza 2017 dibattiti e didattica, tenutasi a Sea Island, Georgia, Melinda L. Yushak, MD, MPH, della Emory University, discusso mutazioni oltre BRAF V600E-dove aspettarsi, come e quando testarli e come trattare i pazienti che li hanno.

La frequenza delle mutazioni varia a seconda del sito

Le mutazioni sono comuni nel melanoma e spesso si escludono a vicenda. “Generalmente si trova solo una mutazione in un paziente”, ha detto, cioè BRAF (50%), NRAS (13,25%), MEK1 (6%), KIT (2,6%), CTNNB1 (2%-3%), GNA11 (2%), o GNAQ (1%).

Più del 90% dei melanomi diagnosticati in clinica sono cutanei. I melanomi cutanei spesso ospitano mutazioni BRAF (40%-50%) e in misura minore mutazioni NRAS (15%-20%). Occasionalmente si vedono anche aberrazioni di KIT, che di solito sorgono in siti danneggiati dal sole.

Molto meno comuni sono i melanomi mucosali e acrali, cioè le lesioni in siti vaginali, anali, sinonasali e palmate o plantari. In questi pazienti, le mutazioni BRAF e NRAS sono rare, ma dal 15% al 40% dei pazienti avranno mutazioni KIT.

Anche meno comuni sono i melanomi uveali, che rappresentano il 5%. Più dell’80% di questi pazienti hanno mutazioni GNAQ o GNA11, e non hanno farmaci mirati. La terapia primaria dell’uveale è locale: brachiterapia, fascio di protoni e enucleazione. In generale, la prognosi complessiva è scarsa, con tassi di metastasi cumulative a 5 e 10 anni del 25% e 34%, rispettivamente. Il tempo mediano dalla diagnosi alla morte è di 6 mesi.

Sorveglianza nel melanoma uveale

“A differenza di altri tumori, la malattia metastatica nel melanoma uveale va quasi esclusivamente al fegato. Questo è importante quando si pensa alle opzioni di trattamento locale e al tipo di sorveglianza da fare”, ha detto il dottor Yushak.

Nella determinazione della prognosi, la stadiazione TNM (tumore, noduli, metastasi) non è particolarmente utile, ma l’analisi cromosomica è informativa, come segue:

• Proteina associata al BRCA1 (gene BAP1), situato sul cromosoma 3: la monosomia è associata a una prognosi sfavorevole.

• Cromosoma 8q: Il guadagno è associato a prognosi sfavorevole.

• Cromosoma 6p: Il guadagno è associato a una migliore sopravvivenza.

• Cromosoma 6q: La perdita è associata a una migliore sopravvivenza.

Il profilo di espressione genica basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) che testa 15 geni diversi è stato in grado di separare il melanoma uveale in due classi. I pazienti di classe 1 hanno più del 95% di possibilità di essere liberi da metastasi a 5 anni; tuttavia, i pazienti di classe 2 hanno meno del 20% di possibilità. Ci sono sforzi per sottoclassificare ulteriormente i pazienti di classe 1 per determinare quali di loro sono nel gruppo a buona prognosi (classe 1A) e quali sono il 5% con esiti peggiori (classe 1B).

“Queste informazioni sono molto utili per consigliare i pazienti nella clinica, in quanto ci permettono di stratificare i pazienti ad alto e basso rischio”, ha detto. “I pazienti di classe 1A non hanno davvero bisogno di vedere un oncologo medico su base regolare perché hanno un basso rischio di metastasi, ma i pazienti di classe 2 devono vedere qualcuno, almeno per una discussione sulla sorveglianza”.

Al momento non esiste una raccomandazione per la terapia adiuvante per i pazienti di classe 2, ma questa è un’area attiva di ricerca, ha aggiunto.

L’intervallo di sorveglianza rimane controverso. Con la rilevazione precoce della malattia oligometastatica, un intervento mirato potrebbe essere utile, ma questo deve essere valutato rispetto al suo costo e al rischio di falsi positivi. Le opzioni a basso costo per lo screening, come i test di funzionalità epatica, hanno una bassa sensibilità.

“Poiché il melanoma uveale va quasi esclusivamente al fegato, il nostro algoritmo per i pazienti di classe 2 è la sorveglianza ogni 3 mesi, in genere alternando tra ed ecografia epatica”, ha detto.

Focus su BRAF

La mutazione più critica nel melanoma è, naturalmente, BRAF. Più del 90% delle mutazioni di BRAF si trovano al codone 600; di queste, più del 90% sono a V600E; circa il 5% sono a V600K; e alcune sono a V600R, V600E2 o V600D.

“Sostengo che tutti i nostri pazienti con melanoma metastatico dovrebbero essere testati per le mutazioni attivabili”.

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

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Il test per le mutazioni BRAF può cambiare i risultati dei pazienti. “Ci sono diverse opzioni di trattamento per i pazienti con alcune mutazioni, e alcuni hanno mostrato miglioramenti nella sopravvivenza complessiva”, ha sottolineato il dottor Yushak. Tre combinazioni di inibitori BRAF/MEK sono disponibili per questi pazienti: vemurafenib (Zelboraf) più cobimetinib (Cotellic), e dabrafenib (Tafinlar) più trametinib (Mekinist) sono approvati dalla US Food and Drug Administration; encorafenib più binimetinib sono in studi clinici.

Aggiornamento sugli studi COMBI

Le analisi aggiornate degli studi COMBI hanno confermato molteplici benefici di dabrafenib più trametinib nei pazienti con mutazioni V600.

In COMBI-d, a 3 anni, il 22% dei pazienti con la combinazione era libero da progressione, rispetto al 12% che riceveva dabrafenib da solo (hazard ratio = 0,71).1 I pazienti con livelli normali di lattato deidrogenasi (LDH) avevano tassi di sopravvivenza libera da progressione a 3 anni del 27% con la combinazione contro il 17% con dabrafenib da solo (HR = 0,70). Per il sottogruppo con LDH normale e malattia oligometastatica (≤ 3 lesioni), questi numeri erano 38% e 16%, rispettivamente (HR = 0,53). Per la sopravvivenza complessiva, le tendenze erano simili, con la combinazione che produceva tassi di sopravvivenza a 3 anni del 44% complessivo (HR = 0,75) e del 62% tra i pazienti con LDH normale e oligometastasi (HR = 0,63).

“Questo è un grande affare per il melanoma”, ha commentato. “Continuiamo a vedere pazienti che traggono beneficio da questa combinazione da 2 a 3 anni”.

Questa combinazione è anche efficace contro le metastasi cerebrali, secondo lo studio di fase II COMBI-MB, dove le risposte intracraniche si sono verificate nel 44% al 59% dei pazienti (a seconda della coorte), e i tassi di controllo della malattia intracranica variavano dal 75% al 88%.2

“Hanno visto alcune risposte intracraniche piuttosto drammatiche”, ha riferito il dottor Yushak. Per i 76 pazienti che erano asintomatici, di buon performance status e senza precedente terapia locale, il tasso di risposta intracranica era 58%, i tassi di sopravvivenza libera da progressione mediana erano 44% e 19%, rispettivamente.

Il più basso tasso di risposta – 44% – è stato osservato nei pazienti con mutazioni V600D, K e R, “ma ancora, il 44% è impressionante”, ha notato. “Questo studio, anche se è con un numero limitato di pazienti, ci dà un’altra opzione per il 50% al 90% dei nostri pazienti che sviluppano metastasi al cervello”.

Ritrattamento può essere efficace

PATIENTI CHE SVILUPPANO la resistenza all’inibizione di BRAF/MEK – come la maggior parte – a volte possono essere trattati nuovamente con successo con gli stessi farmaci, secondo uno studio di fase II di 25 pazienti.3 I pazienti avevano ricevuto un inibitore BRAF con o senza un inibitore MEK ed erano stati fuori trattamento per almeno 12 settimane. Il ritiro con dabrafenib e trametinib ha prodotto risposte parziali nel 32% e malattia stabile nel 40%.

“Anche i pazienti che avevano ricevuto la combinazione di inibitori BRAF/MEK hanno avuto una risposta al ritiro”, ha detto. “Questo potrebbe essere un beneficio prezioso in alcuni pazienti, soprattutto quelli con malattia rapidamente progressiva o dolore”.

Mutazioni in KIT

MUTAZIONI E AMPLIFICAZIONI in KIT sono viste nel melanoma mucosale, acrale o cronicamente danneggiato dal sole. Questi pazienti possono rispondere a un inibitore di KIT. In uno studio di 25 pazienti totali che hanno ricevuto imatinib a 400 mg al giorno o più, il tasso di risposta è stato del 29%, salendo al 54% nei pazienti con mutazioni in KIT, mentre nessuno dei pazienti con malattia amplificata in KIT ha risposto.4

Similmente, in uno studio di 42 pazienti con mutazioni del gene KIT trattati con nilotinib (Tasigna) a 400 mg due volte al giorno, il tasso di risposta è stato del 26%, e il 48% ha raggiunto una malattia stabile.5 Quasi tutti i pazienti con mutazioni nell’esone 11 hanno risposto al trattamento. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4,2 mesi e la sopravvivenza globale di 18 mesi.

Test di mutazione: Quali pazienti, quali test?

“TUTTI i nostri pazienti con melanoma METASTATICO dovrebbero essere testati per le mutazioni attivabili”, ha suggerito il Dr. Yushak.

Sono disponibili test diagnostici complementari per vemurafenib – il test cobas 4800 BRAF V600 mutation – e per dabrafenib – il test THxID, che testa V600E e V600K. Entrambi sono basati sulla PCR, ma test più completi possono essere ottenuti con il sequenziamento di prossima generazione, che può identificare tutte le mutazioni rilevanti. Questo è importante perché i pazienti con mutazioni V600D e V600R possono trarre beneficio dall’inibizione di BRAF/MEK, “e li perderai con un test basato sulla PCR”, ha sottolineato.

DISCLOSURE: Il Dr. Yushak non ha riportato alcun conflitto di interessi.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib più trametinib versus dabrafenib monoterapia in pazienti con melanoma metastatico BRAF V600E/K-mutante: sopravvivenza a lungo termine e analisi della sicurezza di uno studio di fase 3. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib più trametinib in pazienti con melanoma BRAFV600-mutante metastasi al cervello (COMBI-MB): Uno studio multicentrico, multicoorte, in aperto, di fase 2. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: Combinazione di dabrafenib più trametinib per i pazienti pretrattati con inibitori BRAF e MEK con melanoma avanzato BRAF V600-mutante: Uno studio clinico di fase 2 in aperto, a braccio singolo, a doppio centro. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib per i melanomi che ospitano KIT attivato o amplificato dalla mutazione e che sorgono su mucose, acrali e pelle cronicamente danneggiata dal sole. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Studio di fase II di nilotinib in pazienti con melanoma maligno metastatico con aberrazione del gene KIT: Uno studio multicentrico del Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologo 20:1312-1319, 2015.