Microbiologia

Mycoplasma pneumoniae è un Mollicute, una classe di batteri che non hanno una parete cellulare. La classe comprende organismi che sono sia commensali che patogeni per animali e piante, ma l’uomo è l’unico ospite conosciuto per il M. pneumoniae. La mancanza di una parete cellulare rende possibile la crescita di M. pneumoniae in laboratorio su terreni privi di cellule solo se integrati con steroli e altri nutrienti forniti da estratto di lievito e siero animale.

Epidemiologia

M. pneumoniae è stato riconosciuto per la prima volta come patogeno umano quando è stato isolato da adulti con sindrome da polmonite atipica (9, 12). Altre cause di questa sindrome includono virus respiratori, specie di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Chlamydia psittaci. Il M. pneumoniae causa un’infezione respiratoria nei bambini di tutte le età, negli adolescenti e negli adulti dalla seconda alla quarta decade di vita. I sintomi delle vie respiratorie superiori sono la manifestazione più comune nei bambini di età inferiore ai 5 anni (1, 15, 16). È stato dimostrato che la polmonite dovuta al M. pneumoniae è responsabile di circa il 20% delle malattie del tratto respiratorio inferiore osservate negli studenti delle scuole medie e superiori e fino al 50% negli studenti universitari e nei giovani adulti (10, 14, 16, 18, 29). La prevalenza dell’infezione da M. pneumoniae può variare a seconda della popolazione e dei metodi diagnostici utilizzati. L’infezione da M. pneumoniae tende a mostrare epidemie cicliche ogni 3-5 anni; queste epidemie sono particolarmente probabili in estate o all’inizio dell’autunno (1, 13, 20, 26).

Manifestazioni cliniche

M. pneumoniae causa infezioni del tratto respiratorio superiore e inferiore. L’esordio è graduale e la febbre e la tosse sono le manifestazioni più comuni. La tosse è solitamente non produttiva e può essere prolungata e grave. Con l’eccezione del mal di testa, i sintomi sistemici come brividi, manifestazioni gastrointestinali, mialgie sono poco comuni. I sintomi e la gravità della malattia dovuta a M. pneumoniae erano simili nei pazienti più giovani e più anziani, e il tasso di mortalità era basso, anche negli anziani (4, 28).

Le linee guida della Japanese Respiratory Society (JRS) sulla CAP includevano cinque parametri per differenziare la polmonite atipica (M. pneumoniae) da quella batterica (S. pneumoniae). Questi parametri erano: 1) tosse persistente, 2) risultati auscultatori limitati all’esame del torace, 3) produzione minima di espettorato, 4) una conta periferica dei globuli bianchi inferiore a 10.000/mm3. 5) malattie co-morbide non gravi. Sulla base dei dati prospettici di 4532 pazienti con CAP inclusi nella rete di competenza tedesca CAP (CAPNETZ), gli autori hanno scoperto che i pazienti con polmonite da M. pneumoniae erano significativamente più giovani, avevano meno co-morbidità, presentavano una malattia meno grave, mostravano una risposta infiammatoria inferiore in termini di conta leucocitaria e valori CRP, e avevano esiti migliori (43). Cao e coautori hanno anche dimostrato che rispetto alla polmonite batterica e virale, i pazienti CAP infettati da M. pneumoniae erano più giovani, avevano un punteggio PSI più basso e meno probabilità di avere un espettorato adeguato per la colorazione di Gram e la coltura (5).

Anche se efficace nel ridurre i sintomi, la terapia antibiotica non elimina in modo affidabile lo spargimento di M. pneumoniae. Se iniziati entro i primi 3-4 giorni di malattia, gli antibiotici sono utili sia negli adulti che nei bambini con malattie delle vie respiratorie inferiori (17, 40, 41), anche se il loro impatto sui sintomi delle vie respiratorie superiori non è stato ben studiato. Lo spargimento dell’organismo dal tratto respiratorio può persistere per settimane o mesi, anche in pazienti con sintomi minimi o assenti, e anche dopo un’adeguata terapia antibiotica (39, 41).

Manifestazioni extrapolmonari: È stata riportata un’ampia varietà di manifestazioni cutanee – la più comune è l’eritema multiforme (sindrome di Stevens-Johnson). Le complicazioni vascolari includono il fenomeno di Raynaud e l’occlusione vascolare con infarto. Anomalie cardiache sono state riportate in pazienti ospedalizzati con aritmie che sono la manifestazione più comune. Sono stati riportati anche artrite, manifestazioni neurologiche, epatite, pancreatite e malattia oculare. La maggior parte dei rapporti sono aneddotici e la malattia è solitamente attribuita a M. pneumoniae sulla base del solo test anticorpale; tuttavia, l’isolamento dell’organismo dal sangue, dal CSF, dal liquido sinoviale e dalle lesioni cutanee in alcuni pazienti attesta il fatto che la diffusione può avvenire. La patogenesi di queste manifestazioni è sconosciuta, ma sono state postulate reazioni immunologiche e agglutinine a freddo.

Diagnosi di laboratorio

Quando l’espettorato è disponibile, la colorazione di Gram mostra leucociti, ma nessun batterio predominante. La coltura convenzionale con brodo di organismi simili alla pleuropolmonite (PPLO), che richiede più di 2 settimane, non è stata effettuata di routine. Rispetto ai test sierologici o alle tecniche molecolari, la sensibilità della coltura può essere del 60-70% (21, 30). I metodi di coltura sono utilizzati solo per lo studio della resistenza in M. pneumoniae.

I metodi sierologici sono ora frequentemente utilizzati per la diagnosi delle infezioni da M. pneumoniae. Ma una diagnosi affidabile delle infezioni da M. pneumoniae non può ancora essere fatta sulla base di singoli sieri in fase acuta; sieri appaiati ottenuti durante la fase acuta e convalescente per dimostrare aumenti nei titoli anticorpali; un aumento di quattro volte è ritenuto significativo (3, 34). Né la coltura né i test sierologici possono fornire informazioni tempestive per guidare la scelta degli agenti chemioterapici da utilizzare per un intervento precoce.

Le agglutinine a freddo sono anticorpi IgM che possono comparire nella seconda settimana di malattia. Vengono rilevati con un titolo superiore a 1:64 nel 50-75% dei pazienti con polmonite dovuta a M pneumoniae, ma il test è aspecifico, il che lo rende più di valore storico che di utilità clinica.

La diagnosi PCR è già disponibile in alcuni centri, diventerà sempre più disponibile e probabilmente sostituirà la sierodiagnosi nel lungo termine. La PCR in tempo reale ha sia un’alta sensibilità che un’alta specificità e può rilevare il DNA del patogeno anche se danneggiato dalla somministrazione empirica di antibiotici. La sensibilità (60-100%) e la specificità (96,7-100%) della PCR in tempo reale sono entrambe superiori a quelle dei test sierologici per M. pneumoniae (11, 19, 34). Quasi tutti i casi positivi alla PCR (>90%) sono stati anche confermati sierologicamente (31, 34). Se disponibile, la PCR dell’espettorato o del campione del tratto respiratorio inferiore dovrebbe essere il metodo di scelta per la diagnosi di M. pneumoniae. In assenza di espettorato, si raccomanda un tampone della gola per la PCR di M. pneumoniae.

Patogenesi

M. pneumoniae si diffonde attraverso le goccioline respiratorie e si attacca alle cellule epiteliali respiratorie ciliate attraverso una proteina di attacco. Vengono prodotte tossine che portano alla ciliostasi e all’eventuale desquamazione delle cellule epiteliali ciliate. Macrofagi e leucociti polimorfonucleati contribuiscono agli essudati infiammatori nel tratto respiratorio superiore e, nel caso della polmonite, inferiore.

SUSCETTIBILITÀ IN VITRO E IN VIVO

Droga singola

Intrinsecamente, l’assenza di pareti cellulari in M. pneumoniae conferisce resistenza ai β-lattami. M. pneumoniae di solito sono sensibili a tutti i macrolidi, ketolidi e tetracicline (Tabella 1). Gli isolati di M. pneumoniae resistenti ai macrolidi che possiedono una mutazione neucleolide nel 23S rRNA sono stati isolati da pazienti pediatrici con CAP in Giappone nel 2001 (33). In pazienti adulti giapponesi con CAP, ceppi resistenti ai macrolidi sono stati isolati per la prima volta nel 2007 (23). L’emergenza di isolati resistenti ai macrolidi non è stata riportata solo in Giappone, ma anche in altri paesi, tra cui Francia, Stati Uniti, Danimarca e Cina. Un tasso di isolamento notevolmente elevato di ceppi resistenti ai macrolidi sia da pazienti pediatrici (90%) che da pazienti adulti (68,7%) è stato riportato in Cina (6, 27) (Tabella 2) Le tetracicline vengono somministrate per il trattamento delle infezioni da M. pneumoniae negli adulti e nei pazienti pediatrici > 8 anni, ma lo sviluppo di resistenza alle tetracicline non è ancora stato riportato. La telitromicina è il primo di una nuova famiglia di antimicrobici, i chetolidi, ad essere approvato per l’uso nel trattamento della polmonite acquisita in comunità. Le MIC di minociclina e fluorochinoloni nei ceppi resistenti ai macrolidi erano equivalenti a quelle dei ceppi suscettibili. Nessun ceppo con resistenza alla minociclina e ai fluorochinoloni è stato osservato tra gli isolati clinici. Tuttavia, l’emergere di infezioni con M. pneumoniae resistente al fluorochinolone potrebbe verificarsi, considerando il crescente tasso di prescrizione fluorochinolone uso tra i pazienti adulti.

Farmaci di combinazione

La suscettibilità di M. pneumoniae alla terapia con un solo farmaco ha reso inutile studiare le suscettibilità utilizzando farmaci di combinazione.

TERAPIA ANTIMICROBIALE

Farmaco di scelta

I macrolidi sono solitamente considerati la prima scelta per il trattamento dell’infezione da M. pneumoniae. Il trattamento della polmonite da M. pneumoniae con claritromicina o azitromicina comporta un beneficio clinico uguale a quello visto con la terapia con eritromicina (7, 8, 37, 38) e un regime di tre giorni di azitromicina sembra essere efficace quanto cinque giorni (37). La cura microbiologica non è stata attentamente confrontata in questi studi, ma poiché il significato clinico della persistenza batteriologica non è noto, l’eradicazione potrebbe non essere una misura appropriata per l’efficacia. Il trattamento della polmonite da M. pneumoniae con roxitromicina ha portato a risultati da buoni a eccellenti in 12 dei 13 pazienti e all’eradicazione dell’organismo in 4 dei 6 pazienti messi in coltura (24).

I primi studi negli adulti hanno indicato che sia l’eritromicina che la tetraciclina erano più efficaci del placebo (25) o della penicillina (35, 39) nel ridurre la durata dei sintomi, l’ospedalizzazione e la radiografia del torace anormale nei giovani adulti (reclute militari e studenti universitari) con polmonite da M. pneumoniae. L’eziologia è stata documentata dalla cultura e/o dalla risposta anticorpale anti-micoplasma accoppiata in questi studi. Nei bambini sono stati dimostrati benefici meno impressionanti dalla terapia antibiotica (17, 36). L’inizio della terapia entro i primi cinque giorni di malattia è importante per ottenere il massimo beneficio.

Terapia alternativa

Attualmente, ci sono prove limitate sul significato clinico dell’infezione da M. pneumoniae resistente ai macrolidi tra i pazienti pediatrici. Suzuki e collaboratori hanno dimostrato che i giorni febbrili totali e il numero di giorni febbrili durante la somministrazione di macrolidi erano più lunghi nei pazienti infettati da M. pneumoniae resistente ai macrolidi (33). In questo studio, la durata della terapia e il tempo di risoluzione della febbre erano significativamente più lunghi in quelli infettati da ceppi resistenti. Nessun miglioramento clinico è stato visto 72 ore dopo l’inizio dell’azitromicina in pazienti infettati da M. pneumoniae con MIC ≥ 2μg/ml di azitromicina. Quando i macrolidi sono inefficaci contro l’infezione da M. pneumoniae, la tetraciclina o la doxiciclina sono agenti alternativi. I fluorochinoloni del tratto respiratorio, come moxifloxacina, levofloxacina, sparfloxacina e gemifloxacina possono essere usati per pazienti adulti con infezioni da M. pneumoniae resistenti ai macrolidi. I fluorochinoloni non sono autorizzati per l’uso nei bambini.

Terapia empirica

La diagnosi di laboratorio tempestiva di M. pneumoniae e altre cause di polmonite atipica (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Chlamydia psittaci) solitamente non è disponibile. La terapia antibiotica presuntiva dovrebbe essere selezionata in base all’efficacia prevista contro questi patogeni e contro le cause batteriche tipiche della polmonite (Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae). Le linee guida di trattamento per gli adulti con polmonite acquisita in comunità (2) raccomandano un macrolide, uno dei fluorochinoloni con attività sostanziale contro S. pneumoniae, o la doxiciclina, per i pazienti che non richiedono il ricovero. L’aggiunta di un antibiotico beta-lattamico o di una terapia con un solo farmaco utilizzando un fluorochinolone con una maggiore attività contro lo S. pneumoniae è raccomandata per coloro che richiedono l’ospedalizzazione. Gli studi clinici della telitromicina indicano che ci si dovrebbe aspettare che sia efficace quanto i macrolidi o i chinoloni nel trattamento della polmonite acquisita in comunità. Le dosi di antibiotico raccomandate sono elencate nella tabella 3.

Malattia extrapolmonare

Il ruolo della terapia antibiotica nel trattamento della malattia extrapolmonare da M. pneumoniae non è stato ben studiato. Sebbene i meccanismi immunitari siano ritenuti avere un ruolo nell’emolisi, nel coinvolgimento del SNC e nell’artrite, la terapia corticosteroidea non ha dimostrato di essere di beneficio. Malattie sottostanti I pazienti con malattia falciforme hanno dimostrato di avere sintomi del tratto respiratorio più gravi e prolungati quando infettati con M. pneumoniae rispetto agli individui altrimenti sani. La terapia antibiotica presuntiva per la polmonite acquisita in comunità in tali pazienti dovrebbe includere una terapia efficace contro il M. pneumoniae. I micoplasmi diversi dal M. pneumoniae sono stati trovati per causare l’artrite e la malattia invasiva nei pazienti immunocompromessi, ma l’immunodeficienza sottostante e la terapia immunosoppressiva non sono stati costantemente trovati come fattori predisponenti per le complicazioni associate all’infezione da M. pneumoniae.

TERAPIA AGGIUNTIVA

La terapia sintomatica (farmaci antinfiammatori non steroidei) può essere utile nelle prime fasi dell’infezione per alleviare febbre, mal di testa e mal di gola. Gli agenti antitussivi generalmente forniscono poco sollievo dalla tosse prolungata.

INDICAZIONI PER IL MONITORAGGIO DELLA TERAPIA

La terapia antibiotica comporta solo un modesto miglioramento della tosse, della febbre, della mialgia e di altri disturbi sistemici rispetto all’infezione non trattata. Con o senza terapia la tosse persiste ben oltre la risoluzione della malattia generalizzata. Come nel caso della maggior parte delle cause di polmonite acquisita in comunità, la radiografia del torace può rimanere anormale per 4-6 settimane dopo l’infezione acuta.

VACCINI

Non esiste un vaccino disponibile per prevenire l’infezione da M. pneumoniae.

PREVENZIONE

L’infezione da Mycoplasma pneumoniae della famiglia e di altri contatti stretti è frequente. Poiché la profilassi con tetraciclina o azitromicina può essere di qualche beneficio nella prevenzione della diffusione domestica, il loro uso può essere considerato se tali contatti hanno condizioni respiratorie sottostanti o malattia falciforme.

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