Dei 142 pazienti, 20 (14,1%) hanno raggiunto l’endpoint primario di morte (16,7% di mortalità a 1 anno) e 4 (2,1%) sono stati trapiantati d’urgenza. L’endpoint secondario di morte o di CTx urgente si è verificato in 24 (16,9%). Altri 17 pazienti (12%) sono stati trapiantati durante lo studio, ma questi soggetti sono stati considerati sopravvissuti.

3.1 Marcatori di prognosi nello scompenso cardiaco avanzato

La tabella 2 mostra i rapporti di rischio relativo di vari marcatori prognostici tradizionali e potenziali nell’CHF dicotomizzati sui loro valori mediani. L’unico predittore univariato significativo di mortalità per tutte le cause era un livello di NT-proBNP sopra il valore mediano (RR=5,0, P=0,006)- su 20 morti, 16 (80%) avevano una concentrazione di NT-proBNP sopra la mediana, rispetto a quattro morti sotto il livello mediano.

I predittori univariati significativi dell’endpoint secondario di mortalità per tutte le cause o trapianto cardiaco urgente erano un RVEF, HFSS e sodio sierico sotto la mediana e un livello NT-proBNP sopra la mediana. In particolare, l’83% dei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint combinato aveva un livello di NT-proBNP superiore al valore mediano.

La tabella 3 descrive i valori medi e mediani di vari parametri clinici, tra cui LVEF, VO2 di picco, HFSS e NT-proBNP, nei sopravvissuti, nei non sopravvissuti e in coloro che sono morti o sono stati trapiantati d’urgenza. Il livello mediano di NT-proBNP nei pazienti che sono morti era di 3052pg/ml, rispetto a quello dei sopravvissuti di 1222pg/ml (P<0.001) e il livello mediano di NT-proBNP nei pazienti che sono morti o hanno richiesto un trapianto urgente era di 5518pg/ml, rispetto a quello dei sopravvissuti di 1177pg/ml (P<0.001).

L’area sotto la curva dell’analisi ROC per NT-proBNP, la LVEF, il picco VO2e HFSS, per la previsione degli endpoint primari e secondari sono mostrati inFig. 1e Fig. 2. L’area maggiore sotto la curva per entrambi gli endpoint era NT-proBNP (AUC=0,738 e 0,786, rispettivamente).

L’analisi di regressione proporzionale a rischi multipli di Cox è stata eseguita utilizzando i predittori univariati di cui sopra (BP sistolica, sodio sierico, VO2 di picco, HFSS e RVEF) e ripetuta per forzare il LVEF nel modello. L’analisi è stata eseguita prima con le variabili dicotomizzate sul loro valore mediano e poi ripetuta utilizzando le variabili continue con risultati identici. NT-proBNP è rimasto l’unico predittore indipendente di mortalità per tutte le cause (χ2=6,03, P=0,01). Per l’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o trapianto cardiaco urgente, l’unico predittore indipendente era di nuovo un valore NT-proBNP superiore alla mediana (χ2=12,68, P=0,0004). LVEF, Peak VO2 e HFSS non erano indipendentemente predittivi di mortalità o necessità di trapianto urgente.

Le curve di sopravvivenza Kaplan-Meier per la mortalità per tutte le cause sono rappresentate nella Fig. 3 per le variabili più comunemente associate a un esito negativo nell’insufficienza cardiaca avanzata (LVEF, Peak VO2 e HFSS), nonché NT-proBNP. L’unico fattore predittivo di mortalità per tutte le cause era un NT-proBNP superiore al valore mediano (log rank statistico=10,99, P=0,0009). Le curve di sopravvivenza Kaplan-Meier per la mortalità per tutte le cause e il trapianto urgente sono mostrate in Fig. 4 per le stesse variabili. I predittori di mortalità o CTx urgente erano LVEF (log rank statistico=5,92, P=0,015) e NT-proBNP (log rank statistico=15,36, P=0,0001).Fig. 5 mostra un risultato più povero associato a concentrazioni NT-proBNP crescenti rappresentate come quartili (log rank statistico=12,7 (P=0,005) per mortalità per tutte le cause e 21,22 (P=0.0001) per la mortalità per tutte le cause e il trapianto urgente).

4 Discussione

Questo studio conferma innanzitutto la cattiva prognosi associata all’insufficienza cardiaca avanzata; nella coorte, il 14,1% dei pazienti è morto nel periodo mediano di follow-up di 374 giorni e il 16,9% non è sopravvissuto o è stato trapiantato d’urgenza. Il tasso di mortalità a 1 anno del 16,7% è in linea con i tassi di mortalità riportati in un recente studio sugli antagonisti dei beta-adrenoricettori nell’insufficienza cardiaca avanzata – lo studio COPERNICUS16 – dove i tassi di mortalità annuali erano del 18,5% nel gruppo placebo e dell’11,4% nel gruppo trattato con carvedilolo. La natura veramente avanzata dell’LVSD in questa popolazione di riferimento per il trapianto è evidenziata anche dal fatto che l’85% dei pazienti si trovava in classe NYHA III o IV, la LVEF media era del 14,9% e il picco medio di VO2 era di 11,8 ml/kg/min.

Il nostro studio ha anche dimostrato per la prima volta che le concentrazioni di NT-proBNP sono marcatori indipendenti sia di mortalità che di morte o trapianto urgente in pazienti con insufficienza cardiaca avanzata sottoposti a trapianto cardiaco. Come tale, questo lavoro conferma la ricerca precedente che ha dimostrato che un’aumentata concentrazione di BNP è associata a un tasso di sopravvivenza inferiore nei pazienti con CHF dovuto a disfunzione sistolica nelle classi II e II di NHYA8 , nella LVD minimamente sintomatica9 e, in effetti, nella popolazione generale.7 È interessante notare che il gruppo di Pacher ha anche dimostrato molto recentemente che il BNP è un predittore di morte improvvisa nell’insufficienza cardiaca.13 Il nostro studio non era sufficientemente potenziato per commentare la modalità di morte in questa popolazione di insufficienza cardiaca e abbiamo limitato le nostre analisi alla mortalità per tutte le cause. Il peptide natriuretico atriale (ANP) ha anche dimostrato di essere un predittore indipendente di mortalità in una coorte di pazienti inviati per un’ulteriore valutazione ospedaliera della loro insufficienza cardiaca. Tuttavia, in quello studio solo il 38% dei pazienti era in classe NYHA III/IV rispetto all’85% in questo lavoro e la LVEF media era del 27% e il picco medio di VO217.1ml/kg/min indicando che non erano un gruppo di pazienti così grave.17

Questo studio estende anche la nostra attuale conoscenza del potere prognostico dell’NT-proBNP nell’arena dello scompenso cardiaco avanzato. Richards et al. hanno dimostrato che NT-proBNP è un predittore indipendente sia della prognosi sfavorevole che dello sviluppo di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico14 e in pazienti con CHF di eziologia ischemica.11 Al contrario, il nostro studio include pazienti con cardiomiopatie sia ischemiche che dilatate. Stanek et al. hanno recentemente riportato che l’NT-proBNP (così come il BNP) è un predittore indipendente della prognosi in 91 pazienti con disfunzione avanzata della LV.18 Tuttavia, il lavoro qui descritto è in un gruppo più grave rispetto all’articolo di Stanek, dove l’86% dei soggetti era in classe II NHYA. È interessante notare che Zugck et al. hanno anche pubblicato su una coorte di 408 pazienti sottoposti a valutazione ospedaliera ambulatoriale o stazionaria dell’insufficienza cardiaca19 e hanno dimostrato che l’NT-proBNP era un predittore indipendente di eventi cardiaci (ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare) nella coorte totale ma non nel sottogruppo sottoposto a terapia con beta-bloccanti. Al contrario, in questo studio, NT-proBNP ha predetto un cattivo esito indipendente dal trattamento. Inoltre, ancora una volta le osservazioni di Zugck erano in una coorte con CHF meno grave; il NHYA medio era 2.3 rispetto a 3.0 in questo lavoro e i livelli medi di LVEF e VO2 di picco erano 22% e 14.9ml/kg/min.

L’utilità dei marcatori tradizionali della gravità dell’insufficienza cardiaca nel predire la prognosi in questa coorte di pazienti è degna di discussione. Non abbiamo trovato né la LVEF, picco VO2, RVEF, sodio sierico o pressione sanguigna sistolica per essere predittori indipendenti di morte. Questo può naturalmente essere dovuto al numero relativamente piccolo di decessi o alla lunghezza insufficiente del follow-up fino ad oggi. In alternativa, la spiegazione può risiedere nella gravità della popolazione di pazienti a cui si fa riferimento, con una LVEF media del 14,9±7,1% e un VO2 medio di picco di 11,8±3,6ml/kg/min. Potremmo avere una diffusione insufficiente di questi parametri per consentire un’adeguata discriminazione. Tuttavia, questo riflette la situazione reale del tentativo di prevedere la prognosi in un contesto di riferimento per trapianti rispetto a una popolazione di insufficienza cardiaca più eterogenea. L’NT-proBNP era chiaramente in grado di assegnare una scarsa sopravvivenza con una potenza molto maggiore.

A causa delle difficoltà nel cercare di predire un esito negativo nell’insufficienza cardiaca avanzata affidandosi a singoli parametri di gravità, l’HFSS è stato sviluppato per cercare di prevedere in modo più affidabile coloro che avranno un vantaggio di sopravvivenza definito dal trapianto cardiaco. Questo è il primo studio a nostra conoscenza a confrontare le concentrazioni di NT-proBNP con l’HFSS in termini di utilità nell’assegnazione di una sopravvivenza più scarsa. L’NT-proBNP è emerso come la modalità superiore, infatti è stato l’unico predittore indipendente di mortalità per tutte le cause o l’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause e trapianto urgente nel nostro studio. Poiché il tasso di mortalità a un anno dopo il trapianto è dell’ordine del 15-20%,20 è di vitale importanza cercare di selezionare i pazienti da sottoporre alla procedura il cui tasso di mortalità superi questo valore. Da notare che in questo gruppo di pazienti il tasso di mortalità al nostro follow-up mediano di 374 giorni era del 22,5% in quelli con una concentrazione di NT-proBNP superiore al valore mediano, rispetto al 5.6% in quelli con una concentrazione di NT-proBNP inferiore al valore mediano, e l’80% dei decessi e l’83% degli endpoint secondari si sono verificati in questo gruppo con un NT-proBNP superiore al livello mediano per la coorte.

Questo studio ha dimostrato per la prima volta che NT-proBNP può avere un potenziale significativo nel contribuire a decidere quali dei nostri pazienti con insufficienza cardiaca avanzata possono beneficiare della scarsa risorsa di un trapianto cardiaco. Molto lavoro deve ancora essere fatto in un maggior numero di pazienti sottoposti a trapianto cardiaco per aiutare a identificare come questo test potrebbe adattarsi clinicamente. In particolare dobbiamo sapere se una certa concentrazione di NT-proBNP al momento del rinvio sarebbe utile o se un valore che sta aumentando o non riesce a diminuire con l’ottimizzazione della terapia dell’insufficienza cardiaca sarebbe superiore. È probabile che il BNP produrrebbe risultati simili. Tuttavia, NT-proBNP può essere un marcatore di prognosi più utile di BNP soprattutto se il futuro trattamento con BNP endovena o inibizione della neutralendopeptidasi (che potrebbe interferire con la misurazione di BNP, ma non NT-proBNP) becomeroutinely usato nella pratica clinica. Sono quindi necessari studi più grandi per confrontare NT-proBNP e BNP in termini di potenziale prognostico in questo gruppo di pazienti, e per determinare se possiamo usare questi peptidi natriuretici isolatamente e, in caso contrario, quali parametri clinici, invasivi e non invasivi sarebbero utili da usare in combinazione con loro.

Anche se ci sono differenze nelle concentrazioni assolute di BNP21e NT-proBNP tra uomini e donne normali, per quanto ne sappiamo, non ci sono differenze tra i sessi nel potere prognostico di NT-proBNP nei pazienti con CHF; tuttavia, i nostri numeri sono troppo piccoli per verificare questo formalmente. Allo stesso modo, le concentrazioni di BNP e NT-proBNP sono anche più alte nei pazienti con insufficienza renale significativa. Tuttavia, in questa coorte di pazienti la creatinina mediana era 120μmol/l . L’assenza di insufficienza renale significativa nella nostra coorte riflette presumibilmente il fatto che la disfunzione renale è una controindicazione relativa per il successivo trapianto cardiaco.

In questo studio il plasma è stato prelevato per l’analisi NT-proBNP al primo contatto con ogni paziente, prima di qualsiasi cambiamento di terapia. Mentre gli aggiustamenti della terapia possono influenzare sia il risultato che la concentrazione di NT-proBNP, in questo articolo stiamo affrontando solo l’ipotesi che un’aumentata concentrazione di NT-proBNP al basale sia predittiva di un risultato avverso.

Come i peptidi natriuretici e in particolare BNP e NT-proBNP stanno entrando in uso clinico per la diagnosi di insufficienza cardiaca e saggi rapidi sono ora disponibili, è allettante pensare che ora possiamo anche avere un semplice, non invasivo marcatore della gravità dello scompenso cardiaco per aiutare a svelare il complesso problema di chi fare riferimento per il trapianto cardiaco.

Vorremmo riconoscere l’aiuto e il sostegno del dottor Roger Carter PhD, del dottor Bill Martin PhD, del dottor JJ Morton PhD, dei pazienti e del personale della Scottish Cardiopulmonary Transplant Unit. Vorremmo anche riconoscere l’assistenza finanziaria della British Heart Foundation.