AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”

PRECAUZIONI

Rischio epatico

La somministrazione di acetaminofene in dosi superiori a quelle raccomandate può provocare un danno epatico, compreso il rischio di insufficienza epatica e morte . Non superare la dose massima giornaliera raccomandata di acetaminofene. La dose massima giornaliera raccomandata di acetaminofene include tutte le vie di somministrazione di acetaminofene e tutti i prodotti contenenti acetaminofene somministrati, compresi i prodotti combinati.

Ausare cautela nella somministrazione di acetaminofene in pazienti con le seguenti condizioni: insufficienza epatica o malattia epatica attiva, alcolismo, malnutrizione cronica, grave ipovolemia (ad es, a causa di disidratazione o perdita di sangue), o grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min).

Reazioni cutanee gravi

Raramente, l’acetaminofene può causare reazioni cutanee gravi come pustole esantematiche generalizzate acute (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali. I pazienti devono essere informati sui segni di gravi reazioni cutanee e l’uso del farmaco deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Rischio di errori di medicazione

Fare attenzione quando si prescrive, si prepara e si somministra OFIRMEV (acetaminofene) Injection al fine di evitare errori di dosaggio che potrebbero provocare overdose accidentale e morte. In particolare, assicurarsi che:

• la dose in milligrammi (mg) e millilitri (mL) non sia confusa;
• il dosaggio sia basato sul peso per i pazienti sotto i 50 kg;
• le pompe di infusione siano programmate correttamente; e
• la dose totale giornaliera di acetaminofene da tutte le fonti non superi i limiti massimi giornalieri.

Allergia e ipersensibilità

Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipersensibilità e anafilassi associate all’uso di acetaminofene. I segni clinici includevano gonfiore del viso, della bocca e della gola, difficoltà respiratorie, orticaria, rash e prurito. Ci sono state segnalazioni infrequenti di anafilassi pericolosa per la vita che ha richiesto l’attenzione medica urgente. Interrompere immediatamente OFIRMEV se si verificano sintomi associati ad allergia o ipersensibilità. Non usare OFIRMEV in pazienti con allergia all’acetaminofene.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi a lungo termine su topi e ratti sono stati completati dal National Toxicology Program per valutare il potenziale cancerogeno dell’acetaminofene. In studi di alimentazione di 2 anni, ratti F344/N e topi B6C3F1 sono stati alimentati con una dieta contenente acetaminofene fino a 6000 ppm. Le femmine di ratto hanno dimostrato un’evidenza equivoca di attività cancerogena basata su un aumento dell’incidenza di leucemia delle cellule mononucleari a 0,8 volte la dose massima giornaliera umana (MHDD) di 4 grammi/giorno, basata su un confronto della superficie corporea. Al contrario, non c’erano prove di attività cancerogena nei ratti maschi (0,7 volte) o nei topi (1,2-1,4 volte la MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea).

Mutagenesi

L’acetaminofene non era mutageno nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames). Al contrario, l’acetaminofene è risultato positivo nel test in vitro del linfoma del topo e nel test in vitro dell’aberrazione cromosomica utilizzando linfociti umani. Nella letteratura pubblicata, l’acetaminofene è stato segnalato come clastogenico quando somministrato a una dose di 1500 mg/kg/giorno nel modello di ratto (3,6 volte il MHDD, basato sul confronto della superficie corporea). Al contrario, nessuna clastogenicità è stata notata ad una dose di 750 mg/kg/giorno (1,8 volte il MHDD, basato su un confronto della superficie corporea), suggerendo un effetto soglia.

Impairment Of Fertility

Negli studi condotti dal National Toxicology Program, le valutazioni della fertilità sono state completate in topi svizzeri attraverso uno studio di allevamento continuo. Non ci sono stati effetti sui parametri di fertilità nei topi che hanno consumato fino a 1,7 volte il MHDD di acetaminofene, sulla base di un confronto della superficie corporea. Anche se non ci sono stati effetti sulla motilità degli spermatozoi o sulla densità degli spermatozoi nell’epididimo, c’è stato un aumento significativo della percentuale di spermatozoi anormali nei topi che consumavano 1,7 volte il MHDD (sulla base di un confronto della superficie corporea) e c’è stata una riduzione del numero di coppie che hanno prodotto una quinta cucciolata a questa dose, suggerendo il potenziale di tossicità cumulativa con la somministrazione cronica di acetaminofene vicino al limite superiore del dosaggio giornaliero.

Studi pubblicati nei roditori riportano che il trattamento orale con acetaminofene di animali maschi a dosi che sono 1,2 volte il MHDD e superiori (sulla base di un confronto della superficie corporea) provocano una diminuzione del peso dei testicoli, una ridotta spermatogenesi, una ridotta fertilità e ridotti siti di impianto nelle femmine alle stesse dosi. Questi effetti sembrano aumentare con la durata del trattamento.

In uno studio pubblicato sui topi, la somministrazione orale di 50 mg/kg di acetaminofene a topi gravidi dal giorno di gestazione 7 al parto (0.06 volte il MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea) ha ridotto il numero di follicoli primordiali nella prole femminile e ha ridotto la percentuale di gravidanze a termine e il numero di cuccioli nati da queste femmine esposte ad acetaminofene in utero.

In uno studio pubblicato, la somministrazione orale di 350 mg/kg di acetaminofene a ratti gravidi (0.85 volte il MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea) dal 13° al 21° giorno di gestazione (le femmine) ha ridotto il numero di cellule germinali nelle ovaie fetali, ha diminuito il peso delle ovaie e ha ridotto il numero di cuccioli per cucciolata nelle femmine F1, nonché il peso delle ovaie nelle femmine F2.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

Studi epidemiologici pubblicati sull’uso di acetaminofene orale durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione tra l’uso di acetaminofene e difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti materni o fetali avversi. Gli studi sulla riproduzione animale non sono stati condotti con l’acetaminofene per via endovenosa. Gli studi riproduttivi e di sviluppo nei ratti e nei topi della letteratura pubblicata hanno identificato eventi avversi a dosi clinicamente rilevanti con l’acetaminofene. Il trattamento di ratti gravidi con dosi di acetaminofene approssimativamente uguali alla dose massima giornaliera umana (MHDD) ha mostrato evidenza di fetotossicità e aumento delle variazioni ossee nei feti. In un altro studio, è stata osservata necrosi nel fegato e nei reni sia di ratti gravidi che di feti a dosi approssimativamente uguali alla MHDD. Nei topi e nei ratti trattati con acetaminofene a dosi comprese nel range di dosaggio clinico, sono stati riportati effetti avversi cumulativi sulla capacità riproduttiva. Nei topi, è stata osservata una riduzione del numero di cucciolate della coppia di genitori, nonché una crescita ritardata, sperma anormale nella prole e un ridotto peso alla nascita nella generazione successiva. Nei ratti, la fertilità femminile è stata diminuita in seguito all’esposizione in utero all’acetaminofene.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborti per la popolazione indicata è sconosciuto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdite o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati umani

I risultati di una grande coorte prospettica basata sulla popolazione, compresi i dati di 26.424 donne con bambini nati vivi che sono stati esposti ad acetaminofene orale durante il primo trimestre, non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite, rispetto a un gruppo di controllo di bambini non esposti. Il tasso di malformazioni congenite (4,3%) era simile a quello della popolazione generale. Uno studio caso-controllo basato sulla popolazione del National Birth Defects Prevention Study ha mostrato che 11.610 bambini con esposizione prenatale all’acetaminofene durante il primo trimestre non hanno avuto un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita rispetto a 4.500 bambini nel gruppo di controllo. Altri dati epidemiologici hanno mostrato risultati simili. Tuttavia, questi studi non possono stabilire definitivamente l’assenza di qualsiasi rischio a causa di limitazioni metodologiche, tra cui recall bias.

Dati sugli animali

Studi su ratti gravidi che hanno ricevuto acetaminofene orale durante l’organogenesi a dosi fino a 0.85 volte la dose massima giornaliera umana (MHDD = 4 grammi/giorno, sulla base di un confronto della superficie corporea) hanno mostrato prove di fetotossicità (peso e lunghezza fetali ridotti) e un aumento correlato alla dose delle variazioni ossee (ossificazione ridotta e cambiamenti delle coste rudimentali). La prole non presentava prove di malformazioni esterne, viscerali o scheletriche. Quando ratti gravidi hanno ricevuto acetaminofene per via orale durante la gestazione a dosi di 1,2 volte il MHDD (in base a un confronto della superficie corporea), si sono verificate aree di necrosi sia nel fegato che nei reni dei ratti gravidi e dei feti. Questi effetti non si sono verificati negli animali che hanno ricevuto acetaminofene per via orale a dosi pari a 0,3 volte l’MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea.

In uno studio di allevamento continuo, topi gravidi hanno ricevuto 0,25, 0,5, o 1,0% di acetaminofene attraverso la dieta (357, 715, o 1430 mg/kg/giorno). Queste dosi sono approssimativamente 0,43, 0,87, e 1,7 volte il MHDD, rispettivamente, sulla base di un confronto della superficie corporea.

Allattamento

Sommario del rischio

Non ci sono informazioni riguardanti la presenza di OFIRMEV nel latte umano, gli effetti sul bambino allattato al seno, o gli effetti sulla produzione del latte. Tuttavia, limitati studi pubblicati riportano che l’acetaminofene passa rapidamente nel latte umano con livelli simili nel latte e nel plasma. Dosi neonatali medie e massime dell’1% e del 2%, rispettivamente, della dose materna corretta per il peso sono riportate dopo una singola somministrazione orale di 1 grammo di APAP. C’è un rapporto ben documentato di un’eruzione cutanea in un neonato allattato al seno che si è risolta quando la madre ha smesso di usare l’acetaminofene e si è ripresentata quando ha ripreso a usare l’acetaminofene. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per OFIRMEV e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da OFIRMEV o dalla condizione materna sottostante.

Femmine e maschi con potenziale riproduttivo

Sulla base dei dati sugli animali l’uso di acetaminofene può causare una ridotta fertilità nei maschi e nelle femmine con potenziale riproduttivo. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili. Studi pubblicati sugli animali hanno riportato che il trattamento orale con acetaminofene di animali maschi a dosi pari o superiori a 1,2 volte l’MHDD (sulla base di un confronto della superficie corporea) provoca una diminuzione del peso dei testicoli, una ridotta spermatogenesi e una ridotta fertilità. Negli animali femmine a cui sono state somministrate le stesse dosi, sono stati riportati siti di impianto ridotti. Ulteriori studi pubblicati sugli animali indicano che l’esposizione all’acetaminofene in utero ha un impatto negativo sulla capacità riproduttiva della prole sia maschile che femminile a esposizioni clinicamente rilevanti.

Uso pediatrico

Trattamento del dolore acuto

La sicurezza e l’efficacia di OFIRMEV per il trattamento del dolore acuto in pazienti pediatrici dai 2 anni in su è supportata dall’evidenza di studi adeguati e ben controllati di OFIRMEV negli adulti e dai dati di sicurezza e farmacocinetici di pazienti adulti e 483 pazienti pediatrici in tutte le fasce di età.

L’efficacia di OFIRMEV per il trattamento del dolore acuto in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni non è stata stabilita.

Nei pazienti di età inferiore ai 2 anni, l’efficacia non è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 198 pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni. I pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni, compresi i neonati da 28 a 40 settimane di età gestazionale alla nascita, sono stati randomizzati a ricevere oppioide più acetaminofene o oppioide più placebo. Non è stata osservata alcuna differenza nell’effetto analgesico dell’acetaminofene per via endovenosa, misurato dalla valutazione della ridotta necessità di un trattamento oppioide aggiuntivo per il controllo del dolore.

Trattamento della febbre

La sicurezza e l’efficacia di OFIRMEV per il trattamento della febbre nei pazienti pediatrici, inclusi i neonati prematuri nati a ≥ 32 settimane di età gestazionale, è supportata da studi adeguati e ben controllati di OFIRMEV negli adulti, da studi clinici su 244 pazienti pediatrici di 2 anni e più, e dai dati di sicurezza e farmacocinetici di 239 pazienti di età inferiore ai 2 anni, compresi i neonati di età gestazionale ≥ 32 settimane

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti negli studi clinici di OFIRMEV, il 15% aveva 65 anni e più, mentre il 5% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra questi soggetti e quelli più giovani, e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani.

Pazienti con compromissione epatica

L’acetaminofene è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica o grave malattia epatica attiva e deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o malattia epatica attiva . Una dose giornaliera totale ridotta di acetaminofene può essere giustificata.

Pazienti con insufficienza renale

In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min), possono essere giustificati intervalli di dosaggio più lunghi e una dose giornaliera totale ridotta di acetaminofene.