Se questo è il caso, la pancreatite cronica ordinaria potrebbe anche includere lo stadio avanzato della AIP. Questo è supportato dall’osservazione che le IgG4 sieriche rimangono elevate in oltre il 60% dei pazienti dopo il miglioramento clinico (19). Per chiarire se la pancreatite cronica ordinaria include lo stadio avanzato dell’AIP, abbiamo misurato i livelli sierici di IgG4 in 175 pazienti con pancreatite cronica che erano stati diagnosticati prima del 1995, quando il concetto di AIP fu proposto per la prima volta. Concentrazioni elevate di IgG4 nel siero sono state trovate nel 7,4% dei pazienti con pancreatite cronica ordinaria, suggerendo che lo stadio avanzato di AIP può portare allo sviluppo della pancreatite cronica ordinaria (21). Analogamente, le IgG4 nel siero erano elevate nell’11,9% dei sieri di pazienti coreani con pancreatite cronica ordinaria (2). Uno studio francese ha dimostrato che più di un terzo dei pazienti con AIP ha sviluppato anomalie di imaging pancreatico di atrofia, calcificazione e/o irregolarità dei dotti e insufficienza funzionale entro 3 anni dalla diagnosi (28). Infine, un caso autoptico di AIP ha mostrato risultati patologici simili alla pancreatite cronica invece dei tipici risultati AIP di abbondante infiltrazione linfoplasmatica, infiltrazione di plasmacellule IgG4 e flebite ostruttiva (25).

Formazione di calcoli pancreatici

Le caratteristiche della pancreatite cronica includono risultati clinici di disfunzione esocrina o endocrina, risultati di imaging di calcificazioni pancreatiche nel parenchima o nel dotto, e dilatazione irregolare del MPD, e risultati patologici di perdita di cellule acinari o duttali, fibrosi e formazione di calcoli. Di tutti questi risultati, la formazione di calcoli pancreatici è un reperto di imaging rappresentativo che si correla particolarmente bene con le anomalie funzionali e patologiche.

La prevalenza riportata della formazione di calcoli pancreatici in AIP è stata variabile. La formazione di calcoli aumentata o de novo, compresi piccoli calcoli, è stata osservata in 28 dei 69 (41%) pazienti seguiti per almeno 3 anni nella nostra istituzione (Shinshu University Hospital). L’analisi multivariata ha identificato il restringimento dei dotti di Wirsung e di Santorini alla diagnosi come un fattore di rischio indipendente per la formazione di calcoli pancreatici, che presumibilmente ha portato alla stasi del succo pancreatico e allo sviluppo di calcoli (30). Uno studio di follow-up a lungo termine ha mostrato che 16 dei 73 (22%) pazienti AIP sono progrediti verso una pancreatite cronica che soddisfa i criteri diagnostici clinici giapponesi rivisti per la pancreatite cronica allo stadio cronico (29). Tuttavia, altri studi hanno indicato una minore prevalenza di formazione di calcoli pancreatici durante il follow-up a lungo termine (41, 42). Una recente analisi internazionale multicentrica ha stimato che i calcoli pancreatici si sono verificati solo nel 7% dei soggetti con imaging di follow-up che ha permesso la valutazione della calcolosi (8). Ulteriori studi sono necessari per spiegare queste discrepanze, e per capire se la formazione di calcoli può essere prevenuta.

Ricaduta della malattia

La AIP è una malattia cronica che può avere un decorso clinico recidivante. Per illustrare la frequenza e la distribuzione delle ricadute della malattia abbiamo rivisto le cartelle cliniche di 84 pazienti con AIP, che sono stati seguiti per più di 1 anno all’ospedale universitario Shinshu. Ventotto degli 84 pazienti (33%) hanno sperimentato un totale di 60 recidive, tra cui pancreatite autoimmune (n = 26 volte), colangite sclerosante (n = 18), lesioni delle ghiandole lacrimali e salivari (n = 5), e fibrosi retroperitoneale (n = 4). Il settantadue per cento delle recidive si è verificato nella fase di mantenimento della terapia corticosteroidea. Anche se nessun marcatore alla diagnosi prediceva significativamente la recidiva, le IgG e gli immunocomplessi tendevano ad essere elevati nel gruppo delle recidive rispetto al gruppo delle non recidive. Durante il follow-up clinico, lo sviluppo di calcoli pancreatici era più frequente nel gruppo delle ricadute (14 pazienti, 50%) che nel gruppo delle non ricadute (13 pazienti, 23%). Collettivamente, un terzo dei pazienti con AIP ha sviluppato un calcolo pancreatico. La stretta osservazione con i marcatori di attività durante il follow-up e l’intervento precoce con la terapia corticosteroidea possono aiutare a prevenire la recidiva in questi casi (22).

Serie pubblicate hanno riportato tassi di ricaduta simili in AIP che vanno dal 30% al 50% (9, 16, 24, 26, 40, 43). I pazienti con ricaduta hanno generalmente sperimentato 1 o 2 episodi, anche se alcuni hanno sperimentato molte ricadute. La terapia corticosteroidea è stata riportata per aumentare significativamente il tasso di remissione e ridurre il tasso di ricaduta di AIP (16, 26). Pertanto, la terapia corticosteroidea è attualmente considerata il trattamento standard per indurre la remissione nell’AIP (13). Anche se la remissione spontanea si verifica in alcuni pazienti con AIP, questi pazienti sono di solito buoni candidati per la terapia corticosteroidea (9, 13, 16, 24, 26). Secondo le linee guida di consenso giapponesi per la gestione dell’AIP, le indicazioni per la terapia corticosteroidea nei pazienti con AIP sono sintomi come ittero ostruttivo, dolore addominale e mal di schiena, e la presenza di lesioni extrapancreatiche sintomatiche (15). In linea di principio, la terapia corticosteroidea dovrebbe essere somministrata a tutti i pazienti con diagnosi di AIP (15).

Siccome l’AIP è la manifestazione pancreatica della malattia IgG4-Related, altre manifestazioni della malattia IgG4-correlata possono essere viste alla ricaduta della malattia (23, 38). Oltre alle lesioni pancreatiche, altre manifestazioni comuni includono la colangite sclerosante, lesioni delle ghiandole lacrimali/salivari, fibrosi retroperitoneale e polmonite interstiziale (8, 24). Queste lesioni rispondono bene anche alla terapia corticosteroidea. Nella nostra popolazione di studio, la prima, la seconda e la terza recidiva si sono verificate in media a 33, 66 e 122 mesi dopo la terapia steroidea, e il 72% delle recidive si è verificato durante la fase della terapia di mantenimento. Altri studi hanno dimostrato che la ricaduta si verifica generalmente entro i primi 3 anni dalla diagnosi (26). In coloro che sviluppano una ricaduta, il 56% ha avuto una ricaduta entro 1 anno e il 92% entro 3 anni dall’inizio del trattamento steroideo (16). Anche se la ricaduta nel nostro studio si è verificata per lo più durante la fase di mantenimento della terapia corticosteroidea, il tasso di ricaduta dei pazienti con AIP in trattamento di mantenimento era del 23%, che era significativamente più basso rispetto ai pazienti che hanno interrotto il trattamento di mantenimento (34%) (16). Secondo le linee guida di consenso giapponesi per la gestione dell’AIP, la terapia di mantenimento (2,5 – 5 mg/giorno) è raccomandata per prevenire le recidive, e l’interruzione della terapia di mantenimento dovrebbe essere pianificata entro almeno 3 anni nei casi con miglioramento sierologico e radiologico (15).

Studi precedenti hanno indicato che vari fattori alla diagnosi, tra cui il coinvolgimento delle vie biliari prossimali, il gonfiore pancreatico diffuso, l’ittero, le IgG4, l’immunocomplesso, il recettore IL2 solubile e il complemento sono fattori predittivi di recidiva (9, 21, 24, 26, 41). Sono stati segnalati antigeni HLA specifici per predire la recidiva di AIP, e la sostituzione dell’acido aspartico in posizione 57 di HLA DQβ1 è stata segnalata per influenzare la recidiva della pancreatite autoimmune (35). Abbiamo riportato che l’elevazione sierica delle IgG4 e dell’immunocomplesso precedeva le manifestazioni cliniche della recidiva (18). Di conseguenza, le misurazioni seriali di IgG, IgG4 e immunocomplesso nel periodo di follow-up possono essere utili per prevedere la recidiva (13, 18, 21).

Relazione dopo resezione chirurgica del pancreas

Di recente, Detlefsen et al. hanno riferito che 21 dei 51 pazienti AIP (41,2%) sottoposti a resezione chirurgica del pancreas hanno avuto una recidiva durante il follow-up a lungo termine; le sedi della recidiva erano il pancreas (n = 8) e i dotti biliari extrapancreatici (n = 7) (3). Il tasso di recidiva e le sedi erano simili a quelli del gruppo di non resezione. I loro risultati sono in contrasto con uno studio precedente, che ha mostrato un minor rischio di recidiva nei soggetti sottoposti a resezione chirurgica (36).

Funzione pancreatica

Funzione esocrina pancreatica

L’AIP è associata a disfunzioni esocrine nell’83% – 88% dei casi durante la fase infiammatoria acuta (11, 13, 14, 34). Dopo il trattamento con corticosteroidi e durante la fase cronica, la disfunzione esocrina si risolve nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, la disfunzione esocrina persiste o può svilupparsi durante il follow-up a lungo termine in alcuni pazienti, il che può essere associato alla transizione alla pancreatite cronica (42).

Funzione endocrina pancreatica

Il diabete mellito si verifica nel 42% – 78% dei casi durante la fase acuta della AIP (11, 13, 14, 33, 34). Simile alla disfunzione esocrina, la disfunzione endocrina, specialmente il diabete mellito, è spesso migliorata dopo la terapia corticosteroidea (9, 31, 34, 42). Miyamoto et al. hanno riportato un miglioramento del diabete mellito in 10 di 16 (63%) pazienti AIP 3 anni dopo la terapia corticosteroidea, indicando che la terapia corticosteroidea è spesso efficace per il trattamento del diabete in AIP (31). Tuttavia, la terapia corticosteroidea a volte causa il deterioramento del controllo glicemico, soprattutto nei pazienti anziani, e quindi richiede una somministrazione cauta (33). Ito et al. hanno riferito che 10 dei 50 pazienti AIP che hanno ricevuto il trattamento insulinico hanno sperimentato attacchi ipoglicemici, suggerendo la necessità di vigilanza quando la terapia insulinica viene somministrata (12). Un terzo dei pazienti AIP con diabete mellito soffriva di diabete all’inizio dell’AIP; questi pazienti avevano spesso una storia familiare di diabete mellito e avevano un cattivo stato nutrizionale. Alla metà dei pazienti AIP viene diagnosticato il diabete mellito all’esordio dell’AIP, tuttavia solo il 10% dei pazienti AIP ha continuato ad avere il diabete mellito dopo la terapia con corticosteroidi (12, 33).

AIP e complicazioni del cancro al pancreas e altri tumori maligni

La pancreatite cronica è stata considerata un fattore di rischio per l’insorgenza del cancro al pancreas (27). Pertanto, se l’AIP può progredire in pancreatite cronica, può anche complicarsi con il cancro al pancreas. Un’indagine giapponese ha indicato che l’aspettativa di vita media dei pazienti maschi e femmine con pancreatite cronica era rispettivamente di 11 e 17 anni più breve di quella della popolazione generale. La causa principale della morte era la malignità, indicando che i tassi di morte standard per il cancro del dotto biliare e del pancreas erano molto alti (3,44 e 7,84, rispettivamente). È possibile che l’immunodeficienza dovuta alla terapia corticosteroidea e l’infiammazione cronica del pancreas possano contribuire all’insorgenza della malignità.

Ci sono stati alcuni rapporti precedenti di AIP complicata con cancro del pancreas (4, 5, 10, 32, 44). Le caratteristiche del cancro pancreatico complicato con AIP sono un’occorrenza più frequente nelle regioni del corpo e della coda rispetto al cancro pancreatico ordinario (15) e un’occorrenza più precoce dopo la diagnosi di AIP rispetto alla pancreatite cronica. Questi risultati sollevano la possibilità che l’AIP possa contribuire all’insorgenza del cancro al pancreas, tuttavia questi casi sono altamente soggetti a bias di selezione.

Poiché l’AIP si verifica prevalentemente in pazienti anziani, il deficit del sistema di immunosorveglianza può essere associato alla sua patogenesi, che a sua volta può essere associato all’insorgenza di vari tumori maligni diversi dal cancro al pancreas (37). Oltre all’AIP, è stato riportato che la malattia legata alle IgG4 è altamente complicata da tumori maligni (45). Nel follow-up clinico per l’AIP e la malattia IgG4-correlata, si raccomanda cautela nel monitorare l’insorgenza di malignità, tuttavia sono necessari ulteriori studi per chiarire il vero rischio e i metodi più appropriati di sorveglianza del cancro.

Prognosi a lungo termine e risultato dell’AIP di tipo 2

La prognosi a lungo termine e il risultato dell’AIP di tipo 2 non sono stati completamente chiariti. I due sottotipi possono essere definitivamente distinti in base alla loro istologia (vedere Istologia della pancreatite autoimmune). I pazienti con AIP di tipo 2 sono più giovani di quelli con AIP di tipo 1, non mostrano la polarizzazione di genere maschile vista nell’AIP di tipo 1, ed è improbabile che abbiano un aumento delle IgG4 nel siero o un coinvolgimento di altri organi (39). Un’analisi internazionale multicentrica ha mostrato che l’età media alla diagnosi era di 61,4 e 39,9 anni per l’AIP di tipo 1 e di tipo 2, rispettivamente, e la percentuale di maschi era del 77% nel tipo 1 e del 55% nel tipo 2 AIP. Inoltre, l’AIP di tipo 2 rappresentava una proporzione minore di AIP nei paesi asiatici rispetto ai paesi europei e nordamericani (8).

Durante la fase acuta, i risultati di imaging dell’AIP di tipo 2 sembrano simili a quelli del tipo 1, compreso il gonfiore pancreatico e il restringimento irregolare del MPD. Simile all’AIP di tipo 1, quelli con AIP di tipo 2 rispondono favorevolmente alla terapia corticosteroidea. Tuttavia, il tasso di ricorrenza dell’AIP di tipo 2 era significativamente inferiore a quello del tipo 1, e il sito di ricorrenza dell’AIP di tipo 2 era limitato al pancreas. Pochi calcoli pancreatici sono stati trovati nell’AIP di tipo 2 durante il follow-up, suggerendo che è raro che l’AIP di tipo 2 progredisca ad uno stadio avanzato (8). Tuttavia, un altro studio ha indicato che l’esito dei pazienti con AIP di tipo 2 non era diverso da quello dei pazienti con AIP di tipo 1, ad eccezione del diabete, che era significativamente più elevato nell’AIP di tipo 1 (28). Sono quindi necessari ulteriori studi per definire meglio la prognosi a lungo termine e gli esiti dell’AIP di tipo 2.

Sommario

L’AIP di tipo 1 è una malattia cronica e recidivante. Anche se la fase infiammatoria acuta è molto reattiva alla terapia corticosteroidea, ci sono diverse potenziali complicazioni a lungo termine che possono svilupparsi. Le disfunzioni pancreatiche endocrine ed esocrine sono più tipiche durante la fase acuta. Possono risolversi con la terapia corticosteroidea, ma si verificano più tardi quando il pancreas si è atrofizzato. Le ricadute della malattia sono comuni e possono svilupparsi nel pancreas, nell’albero biliare o in altri siti lontani associati alla IgG4-RD. L’attenta osservazione dei sintomi prodromici e dei marcatori di attività durante il follow-up, così come l’intervento precoce con la terapia corticosteroidea possono aiutare a limitare la morbilità delle ricadute della malattia. I calcoli del dotto pancreatico possono svilupparsi e sono più probabili in quelli con malattia recidivante. C’è un aumento teorico del rischio di sviluppare il cancro al pancreas, ma il rischio effettivo non è pienamente compreso. Al contrario, nelle AIP di tipo 2 le ricadute della malattia e altre complicazioni a lungo termine non sono comuni.

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