Come la diffusione globale del coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) – la causa della COVID-19 – continua, impariamo di più sugli effetti di questo nuovo virus.

Per molti patogeni respiratori, compresi i virus dell’influenza e i virus respiratori sinciziali, gli anziani sperimentano le forme più gravi di malattia e i tassi di mortalità più alti. Per esempio, per ogni 10.000 americani tra i 18 e i 49 anni, solo 0,4 persone muoiono per l’influenza annuale. Quel numero aumenta a 5,9 persone ogni 10.000 per quelli di età compresa tra 65 e 74 anni, e 47,5 persone per quelli di età superiore ai 74 anni. Tuttavia, la maggior parte di queste malattie può anche avere una predilezione per causare gravi malattie nei molto giovani.

In questo senso, COVID-19 è molto diverso. I dati relativi all’inizio della pandemia di COVID-19 hanno mostrato una drammatica differenza nei tassi di mortalità legati all’età, con un tasso di mortalità del 4,5% per i pazienti dai 60 anni in su contro solo l’1,4% per quelli sotto i 60 anni, con quelli sotto i 30 anni che vanno da zero allo 0,19%.

Immunosenescenza

Siamo immunologi con programmi di ricerca dedicati allo sviluppo di vaccini. Con COVID-19 che pone un riflettore sugli anziani come la fascia di età più bisognosa di un vaccino, ci siamo sentiti in dovere di valutare quanto bene gli scienziati stiano facendo nell’adattare le strategie di immunizzazione per questa popolazione. La nostra conclusione è che i vaccinologi, noi compresi, hanno in gran parte fallito nel focalizzare la loro ricerca sulle tecnologie vaccinali su misura per indurre risposte immunitarie robuste negli anziani.

Un fattore critico che rende gli anziani più suscettibili alle malattie infettive è quello che gli immunologi chiamano “immunosenescenza”: il declino della funzionalità del sistema immunitario quando si invecchia. Questo è anche associato ad un aumento dell’incidenza delle malattie infiammatorie, perché un corpo anziano tende ad essere in uno stato di infiammazione cronica di basso grado. Questo “inflamm-aging” è uno dei motivi per cui le persone anziane hanno la tendenza a sviluppare forme più gravi di malattie respiratorie.

Il problema chiave dell’infezione da SARS-CoV-2 è l’infiammazione del tratto respiratorio, che può essere esacerbata in individui predisposti a potenti risposte infiammatorie.

L’immunosenescenza comporta anche una diminuzione delle risposte alla vaccinazione. Infatti, i vaccini antinfluenzali annuali sono notoriamente meno efficaci negli anziani. Questo fenomeno è molto importante nel contesto dei massicci sforzi e fondi investiti in tutto il mondo nello sviluppo ultra-rapido di vaccini per la COVID-19.

Il fatto che gli anziani non rispondono bene alle vaccinazioni è stato ampiamente ignorato nella maggior parte delle discussioni sui vaccini COVID-19, nonostante questo sia il gruppo che ne ha più bisogno. La maggior parte dell’esperienza della comunità scientifica con lo sviluppo di vaccini per qualsiasi malattia si è concentrata sulla vaccinazione dei relativamente giovani.

Topo giovane e uomo anziano

Ecco un esercizio interessante per chi legge questo articolo: trova quanti più articoli di ricerca originali puoi sul tema dello sviluppo dei vaccini che hanno usato modelli animali (potrebbe essere per qualsiasi malattia). Poi guardate nella sottosezione della sezione “materiali e metodi” e controllate l’età degli animali. Siamo rimasti scioccati da ciò che abbiamo trovato.

I topi sono gli animali più comuni utilizzati nella ricerca preclinica sui vaccini e la stragrande maggioranza di questi ha 12 settimane o meno. Questo equivale a persone di 20 anni e più giovani. È relativamente molto più raro che gli studi utilizzino topi immunosenescenti che hanno almeno 18 mesi ed equivalgono a un umano anziano.

Gli studi traslazionali che prendono promettenti scoperte precliniche e le muovono verso studi clinici spesso usano primati non umani come i macachi Rhesus. Nella maggior parte dei casi questi hanno un’età compresa tra i tre e i sei anni, il che equivale a un umano adolescente o giovane-adulto. La stessa tendenza vale per tutti gli altri animali utilizzati nella ricerca sui vaccini.

Le prove cliniche in fase iniziale si concentrano sulla sicurezza, non sull’efficacia dei vaccini. Pertanto, troppi vaccini non vengono mai testati nel contesto di sistemi immunitari invecchiati fino alla fase 2 e 3 degli studi clinici. Il momento di scoprire che un vaccino non funziona bene nel contesto dell’immunosenescenza non è in questa fase estremamente tardiva, quando è troppo tardi per risolvere il problema. Questo test dovrebbe iniziare nella fase preclinica, dove un processo iterativo può essere seguito per adattare un vaccino a un sistema immunitario senescente.

Interessante, molti fornitori commerciali di animali allevati per la ricerca non hanno inventari adeguati di animali vecchi. La cosa preoccupante è che la maggior parte dei vecchi topi facilmente disponibili sono del ceppo C57BL/6. Questo è il ceppo più comunemente usato nella ricerca, ed è noto per avere un sistema immunitario con una forte inclinazione verso risposte efficaci contro i virus.

Intrigante, i topi anziani sperimentano una forma più grave di SARS dopo l’infezione, simile agli esseri umani anziani. L’uso eccessivo di topi giovani con sistemi immunitari che sono ottimali per le risposte antivirali, e che sperimentano una malattia meno grave, potrebbe distorcere i risultati in un modo che sopravvaluta il potenziale dei vaccini di funzionare bene negli anziani.

Sviluppare vaccini per una fascia demografica chiave

Le persone di 65 anni e oltre soffrono i casi più gravi di COVID-19 e hanno il più alto tasso di mortalità associato. Se l’obiettivo è quello di avere vaccini COVID-19 pronti per l’uso pubblico entro l’inizio del 2021, gli unici che hanno una possibilità sono quelli che sono attualmente in studi clinici. È probabile che la maggior parte di questi non sia stata sottoposta a ottimizzazione preclinica per una popolazione anziana, il che significa che questi vaccini COVID-19 di prima generazione potrebbero funzionare male nelle persone che ne hanno più bisogno.

Per la pandemia di COVID-19, è troppo tardi per tornare indietro e costruire queste considerazioni nei test preclinici. Tuttavia, è imperativo che i ricercatori ancora in fase preclinica incorporino test testa a testa dei loro candidati vaccini in animali giovani rispetto a quelli anziani e sviluppino strategie per ottimizzarli in questi ultimi. Questo aiuterà il mondo a prepararsi alla prossima epidemia di un pericoloso coronavirus.

Inoltre, un’attenzione agli anziani dovrebbe essere incorporata in altri programmi di sviluppo di vaccini, compresi quelli per trattare i tumori, che hanno la più alta incidenza nelle persone anziane.

Ci sono strategie praticabili per migliorare l’efficacia dei vaccini negli anziani, compresi i cambiamenti nelle formulazioni, nelle dosi e nelle vie di somministrazione. Tuttavia, ci vuole molto tempo e modelli animali appropriati per condurre questa ricerca. È possibile che gli anziani abbiano bisogno di regimi di vaccinazione fondamentalmente diversi da quelli delle persone più giovani.

Anche se alcuni ricercatori conducono studi sui vaccini in animali anziani, le considerazioni per gli anziani devono essere adottate da molti più vaccinologi. Questo è di crescente importanza per i paesi con popolazioni che invecchiano. Questo significherà cambiare l’attuale filosofia del campo dello sviluppo dei vaccini e incorporare l’età come variabile critica.