Quando gli psichiatri scrivono una prescrizione per un tipico antidepressivo come lo Zoloft o il Paxil, non si aspettano che i loro pazienti mostrino molti miglioramenti per alcune settimane. Gli studi clinici, tuttavia, hanno dimostrato che basse dosi di un farmaco noto come ketamina, che è usato a dosi più elevate come anestetico ed è preso ricreativamente come un allucinogeno (a volte chiamato “Special K”), può alleviare i sintomi della depressione entro poche ore. Ora, gli scienziati hanno capito come funziona la ketamina nel cervello. Nel processo, hanno scoperto un nuovo percorso molecolare coinvolto nella depressione clinica.

L’neuroscienziata Lisa Monteggia e i suoi colleghi della University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas hanno iniziato il loro lavoro sulla ketamina verificando ciò che altri scienziati hanno dimostrato: 30 minuti dopo aver ricevuto una dose di ketamina, i topi inclini alla depressione mostrano una diminuzione dei loro sintomi. Quando vengono messi in una vasca d’acqua, i topi considerati depressi abbandonano rapidamente i tentativi di fuga e invece galleggiano immobili. Dopo aver ricevuto il trattamento con la ketamina, tali topi nuotano per un periodo di tempo più lungo nell’acqua.

Il team di Monteggia si è poi spostato verso la comprensione di come la droga colpisce il cervello. Gli scienziati sapevano già che la ketamina si lega a, e blocca, un recettore nel cervello chiamato NMDAR, che innesca i suoi effetti anestetici, quindi il gruppo di Monteggia ha usato altri composti per bloccare gli NMDAR nei topi. Come ha rivelato il test dell’acqua, la depressione degli animali ancora una volta diminuì, così i ricercatori sapevano che gli effetti antidepressivi della ketamina dipendevano anche da NMDAR. Successivamente, il team ha studiato come i livelli di alcune proteine nel cervello cambiavano quando ai topi veniva data la ketamina. Bloccando NMDAR con altri composti si spegne la produzione di alcune proteine, ma la ketamina provoca i neuroni a fare più di una proteina chiamata BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello), i ricercatori riferiscono online oggi in Nature. I risultati suggeriscono un nuovo set di molecole che ketamina e NMDAR colpisce, e questo significa un nuovo set di molecole coinvolte nella depressione.

“Non c’era nessun precedente per questo”, dice Monteggia. “Non avevamo idea del perché il blocco di un NMDAR avrebbe prodotto proteine”. Ci sono due modi di attivare gli NMDAR. Alcuni si attivano quando i neuroni specifici sparano per realizzare un compito, sia esso l’apprendimento, la memorizzazione o il pensiero. Ma altri NMDAR sono attivati semplicemente come rumore di fondo nel cervello. La ketamina, hanno dimostrato i ricercatori, non blocca il cervello dall’attivare gli NMDAR quando li sta usando per inviare un messaggio specifico. Ma li blocca dal creare quel rumore di fondo. Anche se gli scienziati conoscono da tempo il livello spontaneo del cervello di sparo dei nervi di fondo, lo studio di Monteggia è il primo a suggerire un legame tra tale rumore di fondo e la depressione.

“Quello che stiamo suggerendo è che questa attività di fondo è importante”, dice Monteggia. Dice che il legame tra l’accensione spontanea dei nervi e la depressione potrebbe anche spiegare perché la terapia elettroconvulsiva (nota anche come “terapia elettroshock”) allevia la depressione – forse l’ECT e la ketamina resettano l’attività cerebrale di fondo. Inoltre, il gruppo di Monteggia ha identificato una nuova molecola che svolge gli effetti degli NMDAR sull’attività cerebrale spontanea. Quando i ricercatori attivano questa proteina, chiamata eEF2, nei topi, vedono la stessa azione antidepressiva ad azione rapida. Un farmaco che mira eEF2 invece di NMDARs potrebbe trattare la depressione, Monteggia dice.

Carlos Zarate, uno psichiatra presso l’Istituto nazionale di salute mentale, a Bethesda, Maryland, che ha guidato molti degli studi iniziali di ketamina come antidepressivo, dice che lo studio va lontano nello scoprire un nuovo percorso coinvolto nella depressione. “Porta una nuova serie di obiettivi per i farmaci che non è stato perseguito a tutti”.

Anche se la ketamina è usata per il trattamento a breve termine della depressione negli esseri umani, il suo potenziale di abuso impedisce ai medici di prescriverla a lungo termine. Un farmaco che prende di mira il percorso della ketamina in un altro modo potrebbe offrire antidepressivi senza lo stesso potenziale di abuso. Le prossime domande, dice Zarate, sono se eEF2 è un bersaglio di droga sicuro negli esseri umani e quali altri percorsi sono coinvolti nella depressione.