Petrolato e requisiti normativi

Il petrolato esiste dal 1872.1 I nomi più comuni di questo materiale sono gelatina di petrolio o Vaseline® (un marchio registrato di Unilever). Si è evoluto da una sostanza cerosa relativamente impura al prodotto altamente raffinato che conosciamo oggi.

Il petrolato è usato in centinaia di applicazioni diverse che vanno dal lucido per scarpe ai lubrificanti dielettrici ai farmaci e ai cosmetici. Questo articolo riguarda l’uso del petrolato altamente raffinato in applicazioni alimentari, farmaceutiche e cosmetiche.2 Discuteremo i requisiti della Food and Drug Administration (FDA) statunitense e il test FDA per gli idrocarburi aromatici polinucleari (PNA). Parleremo anche dell’uso del petrolato nei prodotti farmaceutici e degli obblighi che i produttori hanno quando vendono petrolato nel mercato dei farmaci. Infine, spiegheremo la direttiva sulle sostanze pericolose dell’Unione Europea (UE) e perché il petrolato è su una lista di sostanze cancerogene.

Che cos’è il petrolato?

Questa domanda non viene posta da un punto di vista tecnico, ma piuttosto da una prospettiva normativa. Il petrolato con il numero CAS 8009-03-8 ha la seguente definizione.

Una combinazione complessa di idrocarburi ottenuta come un semisolido dalla decerazione dell’olio residuo
paraffinico. È costituita prevalentemente da idrocarburi cristallini e
liquidi saturi con numero di atomi di carbonio prevalentemente maggiore di C25.

Questa è la descrizione che si ottiene inserendo il numero 8009-03-8 in vari siti web tra cui l’inventario Toxic Substances Control Act (TSCA) dell’EPA. Ciò che è importante di questa definizione è ciò che non dice sul petrolato. Non fornisce alcun dettaglio sulla lavorazione e soprattutto non fornisce alcun criterio di purezza. Pertanto, questo numero CAS si applica a materiali non raffinati, pesanti e cerosi, così come a prodotti altamente raffinati che soddisfano gli standard della United States Pharmacopeia (USP)3 e della FDA. Ci sono altri numeri CAS per i petrolati che danno brevi descrizioni della lavorazione. Tuttavia, nessuno fornisce alcun tipo di criterio di purezza per il petrolato. Né questi altri numeri CAS sono elencati nell’inventario TSCA.

Produzione e specifiche

I componenti del petrolato provengono dalle raffinerie di olio lubrificante paraffinico. Il petrolato può essere considerato come una combinazione di olio minerale e cera di petrolio. La separazione dei componenti della cera dall’olio comporta la decerazione con solvente e la filtrazione della cera da un impasto di solvente-olio a basse temperature. Tuttavia, i migliori componenti del petrolato provengono da oli cerosi che non hanno avuto la cera microcristallina separata dall’olio. Questo “petrolato naturale” ha una propensione molto migliore a tenere insieme l’olio e i componenti cerosi e quindi mostra meno perdite di olio o sineresi nel tempo. Questo non significa che gli oli minerali o le cere non vengano aggiunti al petrolato. Possono essere aggiunti per produrre gradi specifici di petrolato con proprietà fisiche leggermente diverse.

Il processo di purificazione per fare il petrolato di solito comporta l’idrogenazione e/o l’adsorbimento. La reazione di idrogenazione viene effettuata su un catalizzatore ad alta temperatura e pressione. Questo processo satura molti dei composti aromatici e rimuove gli idrocarburi polari come quelli contenenti zolfo, azoto o ossigeno. Il processo di assorbimento è realizzato facendo percolare il petrolato liquido fuso su un assorbente come l’argilla o la bauxite. Il prodotto fuori dalla fase di assorbimento è più basso nel contenuto aromatico e più basso nel contenuto di idrocarburi polari. Come per l’idrogenazione, il petrolato risultante ha un colore molto più chiaro del materiale di partenza. Soprattutto, il petrolato derivato da questi processi supera il test di purezza della FDA che limita il contenuto di idrocarburi aromatici polinucleari.

Specifiche delle proprietà fisiche

Ha fatto un petrolato di base purificato, i produttori possono poi lavorare con questa base per creare vari gradi che soddisfano requisiti specifici. L’USP, per esempio, stabilisce una gamma per la consistenza e il punto di fusione e un colore massimo nelle due monografie per il petrolato, Petrolato Bianco USP e Petrolatum USP. La differenza fondamentale tra queste categorie è il colore massimo. Il Petrolato Bianco USP può avere un po’ di colore giallo ma il Petrolato USP ha un colore giallo definito.

La Farmacopea Europea (EP) non usa il termine petrolato ma ha la Paraffina molle bianca che corrisponde al Petrolato Bianco USP e la Paraffina molle gialla che corrisponde al Petrolato USP. I test fisici in queste monografie EP hanno metodi e intervalli leggermente diversi da quelli delle monografie USP per il petrolato. Test simili si trovano anche nella farmacopea giapponese e nel Food Chemical Codex (FCC).

Specifiche di purezza

Il test di purezza più importante per il petrolato è la procedura analitica per i PNA. Alcuni composti aromatici polinucleari condensati hanno dimostrato di causare il cancro negli animali e negli esseri umani. A metà degli anni ’60, la FDA e altri hanno intrapreso ampi programmi di ricerca per sviluppare un metodo che limitasse il contenuto di PNA del petrolato e della cera di petrolio. Il culmine di questo lavoro ha portato al test che si trova attualmente nel CFR alla voce cera di petrolio, 21 CFR 172.886(b).

Basandosi sul recupero di modelli di PNA aggiunti a campioni di cera di petrolio, Howard et al. hanno stimato che i PNA totali “sarebbero dell’ordine di 0,6 ppm (esclusi criseni e trifenilene).”4 Poiché i massimi di assorbanza per il petrolato nel 21 CFR 172.880 (vedi Tabella 1) sono leggermente più alti di quelli per la cera, i PNA totali nel petrolato sono circa 1 ppm se le assorbanze sono vicine ai massimi.

Tabella 1
Elenco del petrolato nel
Codice dei regolamenti federali

21 CFR 172.880 (Aggiunta diretta al cibo)
Limiti UV:
280 – 289 nm: 0.25 max
290 – 299 nm: 0,20 max
300 – 359 nm: 0,14 max
360 – 400 nm: 0,04 max

21 CFR 178.3700 (Contatto con gli alimenti)
Limiti UV: Come sopra

21 CFR 573.720 (Alimentazione animale)
Limiti UV: Come sopra

In questa procedura i PNA vengono estratti in una miscela di dimetilsolfossido e acido fosforico. Dopo numerosi lavaggi i PNA concentrati vengono misurati mediante assorbimento UV in isoottano. Questo è il metodo principale per l’analisi dei PNA totali come descritto nel 21 CFR 172.886(b). Se le assorbanze a questo punto della procedura sono inferiori ai limiti stabiliti dal 21 CFR 172.880, il campione è considerato “superato”. Dobbiamo sottolineare che la quinta edizione dell’FCC, in vigore dal 1° gennaio 2004, fa riferimento a questo stesso requisito di purezza per il petrolatum.5 Se il campione non supera questo punto, il 21 CFR 172.886(b) consente (nella parte secondaria del metodo) un’ulteriore “pulizia” per rimuovere i composti interferenti. Poiché questa parte opzionale della procedura comporta numerose manipolazioni, può essere difficile ottenere risultati affidabili. È prassi dell’industria eseguire solo la parte primaria della procedura. Se il campione non passa, è necessario un ulteriore trattamento piuttosto che un ulteriore test. Utilizzare solo la parte primaria della procedura fornisce un margine di sicurezza nel limitare il PNA totale nel prodotto. Inoltre evita l’esposizione al benzene, che viene utilizzato nella parte secondaria del test ma non in quella primaria. Il benzene è noto per causare la leucemia negli esseri umani, quindi il suo uso nelle procedure di laboratorio di routine viene evitato dove possibile.

Applicazioni farmaceutiche

Ora rivolgiamo la nostra attenzione agli usi del petrolato nei prodotti farmaceutici. Questo è limitato principalmente alle applicazioni topiche sulla pelle o su alcune membrane mucose. Per prima cosa dobbiamo distinguere tra applicazioni cosmetiche e farmaceutiche. La differenza principale è che i prodotti farmaceutici hanno un ingrediente attivo e alcune dichiarazioni di efficacia possono essere fatte sulla base di questo ingrediente attivo. I cosmetici possono alterare l’aspetto ma non dovrebbero avere alcun effetto fisiologico sulla pelle.

Quando il petrolato è usato nei prodotti farmaceutici può essere sia un ingrediente attivo che un eccipiente. Un eccipiente è l’ingrediente non attivo nella formulazione. Può anche essere indicato come “vettore” o “veicolo” per l’ingrediente attivo poiché può comprendere il 95% o più della formulazione totale. Ma il petrolato può anche essere considerato l’ingrediente attivo nei farmaci da banco (OTC). Il petrolato, insieme ad altri ingredienti, è stato elencato dalla FDA in una pubblicazione del 1983 nel Federal Register chiamata Tentative Final Monograph for Skin Protectants.6 Ciò ha reso possibile che qualsiasi formulazione contenente dal 30% al 100% di petrolato possa essere etichettata come un protettore della pelle. Tali prodotti sono farmaci OTC e quindi sono regolati dalla FDA come farmaci. Nel giugno del 2003 la FDA ha pubblicato la “Final Rule” nel Federal Register7 che elencava il petrolato come protettivo della pelle, purché la concentrazione fosse compresa tra il 30% e il 100%. Il CFR sarà aggiornato nel giugno 2004.

Esempi di prodotti farmaceutici in cui il petrolato è l’ingrediente attivo possono essere trovati in qualsiasi farmacia. I barattoli di gelatina di petrolio normalmente mostrano sulle loro etichette: Ingrediente attivo: Petrolato bianco USP. La stessa lingua si può trovare, per esempio, sui preparati per le irritazioni da pannolino e nelle pomate destinate all’uso sulle emorroidi.

Requisiti della FDA per i produttori di farmaci

I prodotti farmaceutici, sia su prescrizione che OTC, sono strettamente regolati dalla FDA. Sono certamente regolati nel luogo in cui il farmaco finale è formulato e confezionato. Ma sono anche regolati nel luogo in cui il farmaco sfuso è prodotto. Questo significa che i produttori di petrolati che dichiarano che i loro prodotti sono USP hanno certi obblighi. I loro siti di produzione devono seguire le attuali buone pratiche di fabbricazione (cGMP) come indicato nel 21 CFR 211. Un elenco parziale dei requisiti è mostrato nella tabella sottostante. Il sito di produzione deve anche essere registrato con la FDA usando il modulo 2656 e il modulo deve essere inviato alla FDA ogni anno anche se non ci sono cambiamenti da segnalare. I prodotti che sono usati come farmaci devono anche essere inclusi in un modulo FDA (Form 2657) che permette alla FDA di tracciare il loro stato.

Tabella 2
Lista parziale dei requisiti cGMP

Formazione del personale
Calibrazione degli strumenti
Registri dei lotti
Controllo dell’etichetta
Campioni di riserva
Documentazione delle procedure
Prove di stabilità
Audits

Da quando il sito di produzione è registrato con la FDA, diventa soggetto a ispezioni non annunciate dall’agenzia. I clienti che usano il petrolato nei prodotti farmaceutici controllano anche i produttori di petrolato. Questi controlli sono condotti per verificare che il petrolato sia prodotto secondo le cGMP. Non solo questi audit dei clienti sono più frequenti di quelli della FDA, ma spesso comprendono una squadra di ispettori che possono passare fino a due giorni in un impianto. In effetti, gli audit dei clienti farmaceutici sono surrogati di un’ispezione della FDA, dato che il cliente deve mantenere le proprie certificazioni.

Mentre un impianto che rispetta le norme ISO attuali avrebbe un buon inizio per soddisfare i requisiti cGMP, le norme ISO sono solo la base. Le norme ISO richiedono che le strutture abbiano procedure scritte e che vengano seguite. Con le cGMP, le strutture devono dimostrare che le procedure sono in atto per evitare che si verifichino problemi. Il concetto di cGMP è quello di essere sicuri che i farmaci siano sicuri ed efficaci per gli esseri umani e gli animali. Non è sufficiente che il farmaco sfuso soddisfi gli standard dell’USP e della FDA. La lavorazione, i test, l’imballaggio, ecc. sono importanti quanto le specifiche.

La sezione 501 (a) (2) (B) del Federal Food, Drug and Cosmetic Act stabilisce che un farmaco è considerato adulterato se il prodotto non è prodotto seguendo le cGMP. Ci sono frequenti rapporti nei media di non conformità da parte di grandi e piccole aziende farmaceutiche che costano a queste aziende milioni di dollari in multe e richiami.

Attività regolatoria recente

Nel corso dell’ultimo decennio gli oli minerali e le cere di petrolio sono stati sottoposti a un maggiore controllo da parte dei regolatori, in particolare quelli europei. Il petrolato è implicato perché può essere considerato una combinazione di olio minerale e cera. La preoccupazione è stata sollevata perché è stato dimostrato che porzioni molto piccole di idrocarburi sono state assorbite da un particolare ceppo di ratto, Fisher 344, durante studi di alimentazione. Gli idrocarburi si sono accumulati nel fegato e nei linfonodi mesenterici dei ratti Fisher e hanno provocato la normale risposta immunitaria che qualsiasi corpo estraneo causerebbe. L’assorbimento è stato trovato in altri animali, ma non nella misura trovata nel ratto Fisher. Tutti gli animali sono stati in grado di eliminare l’olio dal loro sistema nel tempo quando è stato eliminato dalla loro dieta.

Dopo aver esaminato questi dati i regolatori della FDA non hanno cambiato lo stato alimentare del petrolato o della cera di petrolio e dell’olio minerale. Le autorità di regolamentazione europee hanno limitato il contatto alimentare degli oli minerali e delle cere e quindi del petrolato.8 La cera microcristallina e gli oli minerali ad alta viscosità, i due principali componenti del petrolato, sono stati classificati come i meno efficaci sugli animali dal JECFA9 (Comitato congiunto di esperti dell’Organizzazione mondiale della sanità e dell’Organizzazione delle Nazioni Unite per l’alimentazione e l’agricoltura) e dal Comitato scientifico dell’Unione europea (UE) sull’alimentazione.10 Queste opinioni si riflettono nei nuovi regolamenti con dosi giornaliere consentite (ADI) più elevate per gli oli minerali ad alto peso molecolare e la cera microcristallina. È importante sottolineare che dopo anni di studi sull’alimentazione degli animali non ci sono prove che questi materiali siano stati implicati come cancerogeni. Una revisione di questo lavoro è stata presentata al meeting NPRA del 2002 a Houston.11

L’UE e la direttiva sulle sostanze pericolose

L’ultimo argomento di discussione è nato nell’Unione Europea nel 1976. La direttiva 76/769/CEE12 ha fornito un meccanismo per tracciare i prodotti chimici commerciali usati all’interno della CE. Il suo scopo è simile al TSCA, che è amministrato negli Stati Uniti sotto l’EPA. Questa direttiva limita la commercializzazione e l’uso di certe sostanze e preparati pericolosi.

La direttiva sulle sostanze pericolose ha varie liste di sostanze chimiche, ma quella che ci interessa di più è la cosiddetta lista CMR. Questa è una lista consolidata di sostanze che sono considerate cancerogene, mutagene o tossiche per la riproduzione. Una sottoparte della lista, Categoria 2 Carcinogeni, include sette voci per il petrolato. Una di queste è per il petrolato ossidato, altre cinque descrivono vari schemi di lavorazione per fare il petrolato, e una di queste è la descrizione e il numero CAS che è comunemente usato in commercio. Nessuna delle descrizioni definisce specificamente la purezza in termini di limiti al contenuto di PNA. Presumiamo che le voci del petrolato siano state messe su questa lista perché i prodotti di petrolato non raffinati potrebbero contenere i composti PNA che sono noti per essere cancerogeni.

Fortunatamente, i creatori della lista CMR hanno riconosciuto che ci sono gradi raffinati di petrolato che sono essenzialmente privi di PNA. Hanno previsto questo con la nota “N” accanto ad ogni voce di petrolato. La nota N afferma:

La classificazione come cancerogeno non è necessaria se la storia completa della raffinazione è nota e
si può dimostrare che la sostanza da cui è prodotto non è cancerogena.

Lo abbiamo interpretato nel senso che i petrolati raffinati che superano i limiti UV nella normativa FDA 21 CFR 172.880 sono esenti dalle conseguenze di essere sulla lista CMR. L’importanza del test FDA che abbiamo discusso prima è ora chiara. Non solo questi petrolati soddisfano i limiti UV per il contatto diretto con gli alimenti, ma abbiamo reso il test più severo non utilizzando la parte secondaria della procedura. I produttori di petrolati preferiscono raffinare ulteriormente un prodotto piuttosto che ricorrere alla seconda parte del 21 CFR 172.886 (b) per ottenere un passaggio.

Oltre alla nota N c’è una nota L che fa anche parte della lista CMR. Anche se la nota L non appare con le voci del petrolato, fa parte della lista CMR. La nota L afferma:

La classificazione come cancerogeno non è necessaria se si può dimostrare che la sostanza contiene meno del 3% di estratto di DMSO come misurato da IP 346.

Qualunque petrolato che supera il 21 CFR 172.880 supererà IP 34613 di diversi ordini di grandezza. Ma l’IP 346 non è destinato al petrolato raffinato. È usato principalmente per gli oli lubrificanti e i prodotti cerosi come il petrolato non raffinato. Abbiamo eseguito questo test e abbiamo scoperto che anche le nostre materie prime (prima della lavorazione) passano abbastanza facilmente. Questo è probabilmente un riflesso dell’ampio uso di idrogenazione nelle raffinerie di olio lubrificante oggi.

È chiaro che i gradi raffinati di petrolato sono esenti dalla lista CMR. Non solo superano i test più rigorosi per il contenuto di PNA, ma non ci sono dati umani o animali positivi che dimostrino che sono cancerogeni.14 Questo è stato stabilito dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC)15 e più recentemente per l’olio minerale e la cera microcristallina, componenti del petrolato, in studi di alimentazione animale acuta e cronica.11

L’UE e la direttiva sui cosmetici

La direttiva sulle sostanze pericolose in precedenza non presentava un grosso problema per il petrolato perché tecnicamente non si applicava ai materiali usati nell’industria cosmetica e farmaceutica. Questi settori sono esenti perché sono regolati da altre agenzie nell’UE. Un’esenzione simile si applica tecnicamente negli Stati Uniti sotto il TSCA.

Ma l’agenzia UE che regola i cosmetici ha riconosciuto che la direttiva sulle sostanze pericolose è intesa a limitare l’esposizione del pubblico alle sostanze cancerogene e alcuni materiali cosmetici sono sulla lista. Nel febbraio del 2003, il 7° emendamento alla direttiva sui cosmetici16 ha incluso un divieto sull’uso dei materiali elencati nel CMR che potrebbero essere presenti nei prodotti cosmetici. Ancora una volta, il test della FDA per i PNA fornisce una solida base per l’esenzione dei gradi raffinati di petrolato dalla lista CMR e quindi tali petrolati possono essere usati nei cosmetici nell’UE.

Anche se abbiamo dimostrato perché il petrolato è sicuro per l’uso in alimenti, farmaci e cosmetici, rimane il fatto che si trova ancora nella lista CMR. Questo è difficile da spiegare per un prodotto che ha lo stesso nome nell’USP e nel Codice dei regolamenti federali. Il petrolato è anche elencato nell’International Cosmetic Ingredient Dictionary (INCI)17 come termine appropriato per l’etichettatura degli ingredienti cosmetici. Sia nell’UE che negli USA, i prodotti cosmetici devono mostrare gli ingredienti sulle etichette. Questo presenta un dilemma per le aziende cosmetiche che commercializzano nell’UE. Anche se le aziende cosmetiche capiscono perché il petrolato raffinato non è cancerogeno, sarebbe difficile spiegare ai consumatori che potrebbero apprendere che il petrolato nella loro crema per le mani è anche elencato come cancerogeno.

Sfida futura

La sfida per gli utenti e i produttori di petrolato è cosa fare con il nome “petrolato”. Ci sono nomi alternativi come “paraffina morbida”, “gelatina di petrolio”, “petrolato raffinato” o “petrolato purificato”. Ma non è una semplice questione di cambiare il nome. Il termine petrolato è ben radicato nell’industria alimentare, farmaceutica e cosmetica. Il CFR usa il petrolato nei titoli dei tre regolamenti mostrati nella tabella 1 e in numerose altre voci dove il petrolato è permesso per usi specifici. L’USP ha le due monografie sul petrolato e per questo il petrolato è documentato in numerose richieste di farmaci alla FDA. Poiché il petrolato è il nome ufficiale nel dizionario INCI, il petrolato non solo si trova nei documenti delle aziende cosmetiche, ma è anche elencato su innumerevoli etichette di cosmetici.

Questo documento ha dimostrato che il petrolato raffinato che soddisfa le specifiche stabilite è sicuro per l’uso in prodotti alimentari, farmaceutici e cosmetici. La nostra sfida è assicurarci che questo messaggio sia forte e chiaro e affrontare qualsiasi cambiamento di nomenclatura che potrebbe essere necessario.

Per maggiori informazioni su Penreco Petrolatum USP vai qui>

1. Chesebrough, Robert A., “Improvement in Products from Petroleum,” US Patent 127,568 June 4, 1872.
2. Per una recente revisione del petrolato in applicazioni cosmetiche e farmaceutiche, vedere Morrison, David S., “Petrolatum: A Useful Classic,” Cosmetics & Toiletries 111(1):59, 1996.
3. The United States Pharmacopeia 26 – National Formulary 21, United States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD, 2002 “Petrolatum,” p. 1441 e “White Petrolatum,” p. 1442.
4. Howard, John W.; Haenni, Edward O.; e Joe, Frank L., Jr., “An Ultraviolet Absortion Criterion for Total Polynuclear Aromatic Hydrocarbon Content of Petroleum Waxes in Food Additive Use,” Journal of the AOAC 48(2):304-315, 1965.
5. Food Chemical Codex, 5a edizione, 1 gennaio 2004, 327.
6. Registro federale, 48. No.32, 15 febbraio 1983, 6832.
7. Federal Register, 68. No. 107, 4 giugno 2003. 33362
8. Direttiva 89/109/CEE del Consiglio del 21 dicembre 1988 GU L 40 11.2.1989, pag. 38 relativa ai materiali e agli oggetti di materia plastica destinati a venire a contatto con i prodotti alimentari. Modificata da ultimo dalla direttiva 2002/72/CE della Commissione del 6 agosto 2002 GU L 220 dell’8.15.2002, pag. 18, e rettificata dalla GU L 39 del 13.2.2003, pag. 1.
9. “Valutazione tossicologica di alcuni additivi e contaminanti alimentari: Mineral Oils (Food-Grade), Paraffin Waxes and Microcrystalline Waxes”, Food Additives Series 35, Prepared by The Forty-Fourth Meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee of Food Additives (JECFA), 1996. Ginevra: Organizzazione Mondiale della Sanità.
10. SCF (1995) “Parere sugli idrocarburi minerali e sintetici” (espresso il 22 settembre 1995). CS/ADD/MsAd/132-Final. Bruxelles, Commissione Europea.
11. Twerdoc, Lorraine, “Food Grade White Oils and Waxes – Update on Recent Research and Regulatory Review,” NPRA 2002 Lubricants and Waxes Meeting, LW-02-130,
12. Direttiva 76/769/CEE del Consiglio del 27 luglio 1976 GU L 262 del 27.9.1976, pag. 201 relativa alle restrizioni in materia di immissione sul mercato e di uso di talune sostanze e preparati pericolosi. Modificata da ultimo dalla direttiva 2003/53/CE della Commissione del 18 giugno 2003 GU L 178 del 17.7.2003, pag. 24. Vedi anche: Direttiva 67/548/CEE del Consiglio del 27 giugno 1967 GU 196 del 16.8.1967, pag. 1 relativa alla classificazione, all’imballaggio e all’etichettatura delle sostanze pericolose. Modificata da ultimo dalla direttiva 2001/59/CE della Commissione del 6 agosto 2001 GU L 225 del 21.8.2001, pag.1.
13. IP Standards for Petroleum and its Products, Institute of Petroleum, London, “Polycyclic Aromatics in Petroleum Fractions by Dimethyl Sulfoxide – Refractive Index Method”, IP 346.
14. Oser, B. L.; Oser, M.; Carson, S. e Sternberg, S. S., “Toxicologic Studies of Petrolatum in Mice and Rats,” Toxicology and Applied Pharmacology 7:382-401, 1965
15. Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro. IARC Monographs on “Mineral Oils”, Vol. 33, p. 87, 1984 e Supplemento 7, p. 252, 1987. Lione, Francia.
16. Direttiva 76/768/CEE del Consiglio GU L 262 del 27.7.1976, pag. 169 sul ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai prodotti cosmetici. Modificata da ultimo dalla direttiva 2003/15/CE del Consiglio del 27 febbraio 2003 GU L66 dell’11.3.2003, pag. 26.
17. International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, pubblicato da The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA), nona edizione, 2002.

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