Discussione

L’uso di antagonisti della vitamina K come il warfarin durante la gravidanza comporta il potenziale di malformazione fetale, soprattutto se somministrato durante il primo trimestre. Tra 6 e 12 settimane di gestazione, la sintesi fetale di proteine integranti per la formazione di ossa e cartilagine può essere compromessa dal passaggio transplacentare di warfarin, con conseguente embriopatia ben definito warfarin.1 Inoltre, la teratogenicità di warfarin è apparentemente dose-dipendente, con più frequenti e più gravi malformazioni che si verificano quando dosi di warfarin di >5 mg al giorno sono necessari per mantenere un tempo di protrombina terapeutico.2

L’embriopatia da warfarin, nota anche come sindrome fetale da warfarin o sindrome di Sala, è caratterizzata principalmente da ipoplasia nasale e anomalie scheletriche, tra cui arti e dita corte (brachidattilia), ed epifisi striate.34 Una revisione sistematica dei dati relativi a gravidanze anticoagulate per valvole cardiache protesiche materne ha riportato che, su 41 nati vivi con malformazioni in seguito alla warfarinatura materna, 29 avevano la classica ipoplasia nasale e stippling epifisario, mentre 4 avevano anomalie neurologiche (idrocefalo e difficoltà di apprendimento), 4 avevano labiopalatoschisi e altri 4 avevano anomalie isolate di un organo.5 Mentre sono stati riportati numerosi casi di embriopatia da warfarin, l’emorragia fetale associata alla warfarinatura materna è un fenomeno relativamente raro, la cui incidenza può non essere prevedibile dall’INR materno.6-8 Il caso che riportiamo è fenotipicamente nuovo in quanto è stato caratterizzato da isolato coagulopatia fetale ed emorragia, probabilmente riflettendo warfarinisation continuato fino al parto.

Un regime di anticoagulazione ottimale per le donne incinte con valvole cardiache meccaniche sarebbe sia efficace nella prevenzione degli eventi tromboembolici materni mentre non deleterio per il feto in via di sviluppo; tuttavia, il consenso per quanto riguarda un tale regime rimane sfuggente: Il warfarin è associato con embriopatia ben documentata e tassi significativi di attrito fetale, mentre l’anticoagulazione subottimale rende un individuo già a maggior rischio di eventi tromboembolici, più suscettibile del solito durante lo stato ipercoagulabile della gravidanza. Gran parte della letteratura pubblicata disponibile riporta la sicurezza relativa (per la madre e il feto) e l’efficacia dei regimi di anticoagulazione in gravidanza che includono anticoagulanti orali (quasi esclusivamente warfarin o suoi derivati) da soli, eparina sottocutanea a basso dosaggio o a dosaggio regolato (eparina a basso peso molecolare o non frazionata), o una combinazione dei due, spesso con warfarin convertito in eparina durante il primo trimestre vitale (e quasi universalmente, peripartum).

Quanto sopra è illustrato da una revisione sistematica della letteratura pubblicata nel 2000, raggruppando i dati di 28 studi pubblicati (8 studi prospettici), comprendenti un totale di 976 donne durante 1234 gravidanze.5 Oltre a confrontare i tre regimi di cui sopra, è stato riportato un ulteriore gruppo di “controllo” che non ha ricevuto anticoagulanti (i farmaci antipiastrinici non sono stati considerati come anticoagulanti) durante la gravidanza. I tassi complessivi di perdite fetali (aborto spontaneo, nati morti e morte neonatale) erano del 19,6% nel gruppo di controllo (nessuna differenza tra coloro che ricevevano agenti antipiastrinici e nessun farmaco), rispetto al 33,6% quando il warfarin veniva usato da solo (il caso nel 69% delle gravidanze riportate) e al 42,9% con l’eparina usata in isolamento durante la gravidanza. La sostituzione del warfarin con l’eparina alla o prima della 6a settimana di gestazione ha ridotto i tassi di perdita fetale al 16,3%, un beneficio che non è stato osservato quando l’eparina ha sostituito il warfarin dopo una soglia di 6 settimane (35,7% di perdita fetale). L’uso dell’eparina da sola o la conversione precoce del primo trimestre (≤6 settimane) da warfarin a eparina ha evitato completamente l’incidenza di anomalie congenite. Senza conversione (warfarin per tutto il tempo), le malformazioni si sono verificate nel 6,4%, e con la conversione dopo 6 settimane, l’11,1% aveva un’embriopatia dimostrabile.

Anche se la conversione precoce da warfarin a eparina sembra convincentemente vantaggiosa per il feto (significativamente meno perdite fetali e apparente abolizione dell’embriopatia), questo beneficio è controbilanciato dall’aumento del rischio conferito alla madre. Più del doppio degli eventi tromboembolici materni (TEE) si sono verificati dopo la conversione del primo trimestre da warfarin a eparina (3,9% vs 9,2%), e l’uso di eparina da sola ha portato a TEE in ben un terzo delle gravidanze (anche se questo gruppo era numericamente molto piccolo). Allo stesso modo, i tassi di morte materna sono raddoppiati quando il warfarin è stato commutato in eparina nel primo trimestre (1,9% e 4,2%, rispettivamente), e drammaticamente elevati (15,6%) con l’uso della sola eparina.

Una revisione della letteratura pubblicata nei successivi 10 anni (4 studi sono prospettici), comprendente 1343 gravidanze (62% delle quali sono state anticoagulate con il solo warfarin), racconta una storia notevolmente simile.8 I tassi di spreco fetale con il solo warfarin erano del 32,9% e scendevano al 19,9% con la conversione precoce all’eparina (38,8% con la sola eparina). La conversione precoce nel primo trimestre all’eparina o l’uso dell’eparina per tutta la durata della gravidanza hanno di nuovo precluso l’embriopatia legata al warfarin, anche se a spese di complicazioni materne significativamente più frequenti: il warfarin per tutta la gravidanza era associato a un rischio del 2,9% di TEE materno e a un’incidenza dell’1,1% di morte materna; questi rischi erano circa raddoppiati dopo la conversione precoce all’eparina (7.1% e 1,7%, rispettivamente), e quadruplicati con l’uso esclusivo di eparina durante tutta la gravidanza (13,4% e 4,7%, rispettivamente).

In generale, due revisioni sistematiche della letteratura, una che copre l’era precedente al 2000 e l’altra i primi 10 anni del nuovo millennio, riportano risultati quasi identici nonostante i presunti progressi nel materiale della valvola protesica verso materiali meno trombogenici. Mentre alcuni autori riferiscono che l’incidenza della sindrome fetale da warfarin è stata finora sovrastimata, essi sono in schiacciante minoranza.9 Il warfarin fornisce il maggior beneficio tromboprofilattico alle madri ma è associato a tassi apprezzabili di spreco fetale e malformazioni congenite. La conversione del warfarin in eparina nel periodo cruciale prima della 6a settimana di gestazione riduce i tassi di attrito fetale e previene le anomalie congenite attribuibili al warfarin; tuttavia, ciò avviene a spese di un significativo aumento del rischio materno di complicazioni tromboemboliche e di morte, un rischio che è ulteriormente elevato quando l’eparina viene utilizzata da sola per tutta la gravidanza (senza il beneficio di un ridotto spreco fetale).

Le limitazioni dei dati pubblicati finora includono una scarsità di studi prospettici e informazioni incomplete, in particolare per quanto riguarda le modalità di eparinizzazione e il loro monitoraggio. Studi più recenti hanno riportato un beneficio discutibile in termini di esiti materni avversi dall’uso dell’eparina a basso peso molecolare a dosaggio regolato, con un’anticoagulazione apparentemente terapeutica che non conferisce necessariamente protezione dalla TEE in gravidanza.1011 C’è un chiaro bisogno di ulteriori studi prospettici ben disegnati in quest’area.

Quanto sopra sottolinea il difficile enigma clinico dell’anticoagulazione in gravidanza e ribadisce che, anche con uno stretto monitoraggio e una buona compliance, l’incidenza di esiti avversi per la madre e il feto rimane elevata. Questa popolazione di donne in attesa è complessa ed eterogenea, con molteplici variabili, non da ultimo la posizione e il tipo di valvola protesica, la funzione cardiaca e la presenza di aritmia, quindi un regime di anticoagulazione ottimizzato in gravidanza deve essere probabilmente un regime su misura per l’individuo. Comune a tutti i casi è l’esigenza di un’eccellente informazione e di una chiara comunicazione tra gli operatori sanitari e i genitori, assicurando che le decisioni prese in merito alla gravidanza, nel contesto dell’anticoagulazione materna, possano essere pienamente informate.