I genitori e gli assistenti sono spesso molto preoccupati per la febbre nei bambini e sono spesso male informati sugli effetti benefici delle temperature corporee elevate (1-4). La considerazione più importante nella gestione di un bambino febbricitante è di determinare, se possibile, la causa della febbre. Trattare la febbre stessa, per fornire un sollievo sintomatico, è importante se un bambino è a disagio.
L’alternanza di acetaminofene e ibuprofene per ridurre la temperatura è una pratica comune, con uno studio che riporta che il 50% dei pediatri intervistati raccomanda questa combinazione (5). Poiché l’acetaminofene è più comunemente somministrato a una dose da 10 mg/kg a 15 mg/kg ogni 4 ore e l’ibuprofene a una dose di 10 mg/kg ogni 6 ore, un semplice regime alternato non è immediatamente evidente (6). La confusione dei genitori e del medico può portare a sovradosaggi accidentali (5, 7).
Tre casi di insufficienza renale reversibile con questa combinazione suggeriscono una teorica interazione farmacologica (8, 9). I farmaci antinfiammatori non steroidei inibiscono la sintesi delle prostaglandine, che riduce la produzione di glutatione e la perfusione renale. I metaboliti ossidativi dell’acetaminofene sono detossificati dalla coniugazione con il glutatione. Pertanto, quando somministrati contemporaneamente, questi metaboliti possono accumularsi nel midollo renale e causare necrosi tubulare e tossicità renale, anche se questo non è mai stato dimostrato (8). Sono stati eseguiti diversi studi per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’alternanza di questi antipiretici.
Uno studio multicentrico in doppio cieco (10) condotto in India ha incluso 89 pazienti di età compresa tra uno e tre anni, con temperature ascellari di almeno 38,5ºC. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere acetaminofene 10 mg/kg, nimesulide 1,5 mg/kg o una combinazione di acetaminofene 10 mg/kg e ibuprofene 10 mg/kg. In ogni regime, i farmaci sono stati somministrati tre volte al giorno. I bambini sono stati sottoposti a spugnature se le temperature superiori a 39,5ºC persistevano per più di 2 ore. Se la temperatura di un bambino non diminuiva, gli veniva somministrato ibuprofene 10 mg/kg. Le letture della temperatura sono state registrate a intervalli prestabiliti per cinque giorni, e non sono state trovate differenze statisticamente significative nelle letture della temperatura tra i gruppi in qualsiasi momento.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco (11) è stato condotto su 480 pazienti ambulatoriali israeliani di età compresa tra sei e 36 mesi, con temperature rettali di almeno 38,4ºC. I ricercatori hanno concluso che l’alternanza di acetaminofene 12,5 mg/kg con ibuprofene 5 mg/kg ogni 4 ore ha portato a un minor numero di dosi di antipiretici, a un minor numero di recidive di febbre nei giorni 5 e 10 e a un minor assenteismo all’asilo rispetto alla monoterapia con ibuprofene 5 mg/kg ogni 8 ore o acetaminofene 12,5 mg/kg ogni 6 ore (P < 0,001). Tutti i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una dose di carico di 25 mg/kg di acetaminofene o 10 mg/kg di ibuprofene. I regimi utilizzati in tutti e tre i bracci di trattamento e l’uso delle dosi di carico differiscono dalla pratica abituale. È interessante notare che nessuno dei pazienti ha soddisfatto la definizione degli autori di essere afebrile dopo il periodo di trattamento di tre giorni. Alcuni bambini hanno sperimentato lievi, transitori aumenti nei test di funzionalità epatica o renale, ma non ci sono state differenze significative tra i gruppi, e tutti i livelli si sono normalizzati entro 14 giorni. La cecità è stata compromessa dai diversi intervalli di dosaggio in ogni braccio dello studio. Non è chiaro se ai genitori siano state date istruzioni riguardo ai tempi di somministrazione del farmaco e alle letture della temperatura, il che potrebbe aver invalidato le temperature riportate. Sulla base di queste limitazioni, i risultati di questo studio sono alquanto discutibili.
Poco dopo, uno studio pilota in doppio cieco (12) condotto in Libano ha assegnato in modo casuale 70 pazienti ricoverati di età compresa tra sei mesi e 14 anni, con temperature rettali di almeno 38,8ºC, a ricevere una singola dose di ibuprofene 10 mg/kg seguita 4 ore dopo da una singola dose di acetaminofene 15 mg/kg o placebo. Più pazienti nel gruppo di intervento erano afebrili 6 ore dopo la somministrazione del primo farmaco (83,3% contro 57%; P = 0,018) e il tempo alla ricomparsa della febbre era più lungo (7,4 ore contro 5,7 ore; P < 0,001). La dimensione del campione calcolata non è stata raggiunta a causa della difficoltà di reclutare i pazienti. Nessun effetto avverso è stato riportato in questo studio. Questo studio era seriamente difettoso dato che l’efficacia di due dosi di antipiretico è stata confrontata con una singola dose.
Uno studio randomizzato in cieco (13) dal Regno Unito ha valutato acetaminofene 15 mg/kg, ibuprofene 5 mg/kg o entrambi dati simultaneamente in 123 bambini di età compresa tra sei mesi e 10 anni, con temperature timpaniche di almeno 38ºC, presentati a un dipartimento di emergenza. I pazienti che hanno ricevuto la combinazione hanno sperimentato una riduzione della temperatura di 0,35ºC maggiore rispetto alla monoterapia con acetaminofene 1 ora dopo la somministrazione del farmaco (P = 0,028). Questo è stato statisticamente significativo ma è probabile che non sia clinicamente significativo. Non c’era alcuna differenza tra la combinazione e l’ibuprofene da solo o tra uno dei due regimi di farmaci singoli.
I difetti di progettazione negli studi effettuati fino ad oggi limitano l’affidabilità e la generalizzabilità dei risultati. Ciononostante, gli studi hanno costantemente trovato che l’alternanza di acetaminofene e ibuprofene fornisce poco o nessun vantaggio rispetto alla monoterapia. Pertanto, in questo momento, la monoterapia dovrebbe essere considerata come trattamento di prima linea. Una recente meta-analisi (14) ha concluso che una singola dose di ibuprofene (da 5 mg/kg a 10 mg/kg) è superiore a una singola dose di acetaminofene (da 10 mg/kg a 15 mg/kg) per il trattamento della febbre. Questa meta-analisi non ha affrontato gli effetti del dosaggio ripetuto, che sono più spesso utilizzati nella pratica generale. Inoltre, ci sono diverse popolazioni di pazienti per i quali l’ibuprofene non sarebbe appropriato.
La fobia della febbre è diffusa. Ben il 91% dei caregiver crede che temperature elevate possano causare effetti dannosi, e l’85% dice che sveglierebbe i propri figli per somministrare antipiretici (1). Raccomandare l’uso di due antipiretici può dare la falsa impressione che il controllo della febbre sia di beneficio clinico o possa prevenire le crisi febbrili (15,16). Pertanto, la rieducazione degli assistenti dovrebbe essere una priorità. In una revisione simile alla nostra, Hay et al (17) hanno riconosciuto la dicotomia tra l’evidenza attuale e il desiderio dei clinici e degli assistenti di trattare i bambini febbrili. Hanno concluso che mentre il trattamento combinato non dovrebbe essere negato a tutti i bambini, “i genitori dovrebbero essere avvisati di usare il trattamento minimo necessario.”
Nei rari casi in cui il paziente ha fallito la monoterapia, e dove l’alternanza di acetaminofene e ibuprofene può essere indicata, ai genitori devono essere date chiare istruzioni su come alternare, e i pazienti devono essere strettamente monitorati per garantire che siano ben idratati. L’alternanza di antipiretici deve essere usata con cautela, soprattutto nei pazienti con malattie croniche, e la durata deve essere limitata per minimizzare il rischio di esiti avversi. Per la maggior parte, il trattamento con acetaminofene o ibuprofene in monoterapia dovrebbe essere sufficiente a fornire conforto ai pazienti pediatrici febbrili.