Criteri di inclusione

Saranno coinvolti pazienti adulti con pancreatite acuta ammessi o inviati al servizio. Tutti i ricoveri acuti sono vagliati per potenziali partecipanti allo studio. I criteri di inclusione includono i seguenti:

1. Pazienti di età superiore ai 18 anni

2. Consenso informato valido

3. Diagnosi di pancreatite acuta che richiede due delle seguenti tre caratteristiche:

1. I.

   dolore addominale coerente con la pancreatite acuta (insorgenza acuta di un dolore epigastrico persistente, grave, che spesso si irradia alla schiena)

2. II.

   attività della lipasi nel siero (o attività dell’amilasi) almeno tre volte superiore al limite superiore della norma

3. III.

   Riscontri caratteristici della pancreatite acuta sulla tomografia computerizzata con contrasto (CECT), sulla risonanza magnetica (RM) o sull’ecografia transaddominale

Criteri di esclusione

I criteri di esclusione includono i seguenti:

1. Pazienti di età inferiore ai 18 anni

1. Comorbidità che richiedono una terapia antibiotica prolungata, come l’endocardite infettiva

2. Pazienti gravemente immunocompromessi, come quelli con virus dell’immunodeficienza umana e con una conta dei CD4 inferiore a 200 cellule/mm3; pazienti neutropenici (< 500 neutrofili/mm3)

3. Pazienti in terapia immunosoppressiva

4. Precedente chirurgia tiroidea

Intervento

L’intervento è l’uso di un algoritmo basato sulla procalcitonina per guidare l’uso degli antibiotici. L’algoritmo è presentato nella tabella 1. Un diagramma di flusso dello studio è mostrato nella Fig. 1. I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere la cura guidata dall’algoritmo o quella standard. La randomizzazione sarà stratificata in base al percorso di ammissione del paziente (rinvio diretto o terziario).

Protocollo del braccio di intervento

Questo protocollo è riassunto nella figura SPIRIT (Fig. 2). I pazienti nel braccio di intervento dello studio sono chiaramente identificati da un adesivo dello studio nelle note del caso e nel kardex dei farmaci. La PCT di base sarà misurata all’ammissione (giorno 0) e l’algoritmo sarà seguito. Per i pazienti ricoverati in reparto, la PCT sarà ripetuta di routine il giorno 4 e il giorno 7 dopo il ricovero per i pazienti che rimangono in ospedale fino a questi punti. La venesectomia per il dosaggio della PCT sarà effettuata contemporaneamente alla venesectomia per gli esami clinici del sangue di routine: non è necessaria alcuna venesectomia aggiuntiva per la misurazione della PCT. Per i pazienti ricoverati nell’unità di cura critica, la PCT sarà misurata quotidianamente durante la fase acuta della loro malattia.

I pazienti che diventano sintomatici (in qualsiasi momento) per l’infezione saranno sottoposti al test PCT e seguiranno l’algoritmo PCT. I pazienti clinicamente sintomatici con una PCT bassa non riceveranno antibiotici. Se c’è una preoccupazione persistente di infezione nei pazienti con una PCT bassa, il test sarà ripetuto a 24 ore. I pazienti sintomatici con una PCT elevata riceveranno antibiotici secondo la politica antibiotica della Manchester University Foundation Trust. L’algoritmo PCT sarà utilizzato per guidare la continuazione e la sospensione degli antibiotici. Nei pazienti asintomatici o sintomatici con risultati microbiologici positivi, è opportuno trattare i risultati microbiologici positivi con antibiotici. La PCT dovrebbe essere misurata prima di iniziare gli antibiotici. La misurazione della PCT deve essere usata per guidare la cessazione della terapia, dopo 48 h, 72 h o 96 h come clinicamente appropriato. Per evitare brevi cicli ripetuti di antibiotici, se l’uso di antibiotici è attivato dall’algoritmo, l’uso sarà continuato per almeno 48 ore e poi la PCT sarà nuovamente misurata. Se non c’è evidenza clinica di infezione a questo punto, con questa seconda misurazione PCT sotto la soglia, l’uso di antibiotici sarà interrotto. Se gli antibiotici sono stati prescritti al di fuori dell’algoritmo, allora l’uso continuato sarà discusso con il consulente chirurgo epato-pancreato-biliare (HPB) sotto la cui cura il paziente è in trattamento o con il ricercatore capo. Dopo questa discussione, la terapia antibiotica può essere interrotta. L’over-ride del clinico può essere utilizzato per iniziare o interrompere gli antibiotici in situazioni di urgenza clinica. Quindi, il clinico deve essere un consulente chirurgo HPB o un consulente medico di terapia intensiva, e il motivo per l’over-ride sarà documentato. Se i pazienti si sottopongono a procedure endoscopiche, radiologiche o chirurgiche che normalmente sarebbero intraprese sotto la copertura della profilassi antibiotica, è opportuno farlo senza la misurazione della PCT. Se la profilassi viene unita alla terapia, allora scatterà la misurazione della PCT per l’interruzione.

Selezione della soglia di cut-off della PCT

Come per altri biomarcatori di gravità, l’utilità della PCT è influenzata dal valore di soglia scelto e dai tempi e dalla precisione del test. Sebbene non esista un consenso assoluto sul valore di cut-off più appropriato per l’identificazione della sepsi nella pancreatite acuta, Mofidi et al. riportano una meta-analisi di otto studi che utilizzano valori di cut-off della PCT > 0,5 ng/ml. Insieme alle raccomandazioni di Schuetz et al. per gli algoritmi PCT in contesti di assistenza critica, la soglia ottimale per la PCT per questo studio è 1,0 ng/ml.

Saggio PCT

Per la determinazione quantitativa della procalcitonina nel siero verrà utilizzato il test immunologico Elecys® BRAHMS completamente automatizzato PCT (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Svizzera).

Standard di cura generale per tutti i pazienti con pancreatite acuta

La cura standard seguirà le attuali linee guida della International Association of Pancreatology/American Pancreatic Association (IAP/APA) per la cura dei pazienti con pancreatite acuta. Tutti gli aspetti della cura, con la sola eccezione dell’uso di antibiotici, saranno gli stessi per i pazienti in entrambi i bracci dello studio. Poiché la misurazione PCT non è attualmente utilizzata regolarmente in questo o in altri ospedali del NHS per i pazienti con pancreatite acuta, il braccio di controllo rappresenterà l’attuale cura standard. Non ci sarà alcuna misurazione della procalcitonina nei pazienti assegnati a questo braccio.

Outcomes

1. i)

   Misura dell’esito primario

La misura dell’esito primario sarà l’esito binario: se l’uso di antibiotici si verifica durante il soggiorno indice.

1. ii)

   Misure di esito secondarie

1. Esito di sicurezza non-inferiorità mortalità per tutte le cause

2. Giorni di uso di antibiotici (per gli antibiotici iniziati durante il soggiorno indice) definito come qualsiasi giorno (24-h) in cui gli antibiotici sono stati prescritti sulla cartella clinica del paziente e somministrati

3. Infezioni cliniche definite secondo i Centers for Disease Control

4. Nuovi isolati di batteri multiresistenti (Clostridioides difficile, enterococco resistente alla vancomicina (VRE), Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), enterobatteriacee produttrici di carbapenemasi (CPE))

5. Incidenza di batteriemia da organismi multiresistenti

6. Infezione da necrosi pancreatica definita o come risultato di un’aspirazione con ago sottile (FNA), evidenza radiologica di gas in un prelievo peri-pancreatico o colture microbiologiche positive da campioni chirurgici o post-mortem

7. Uso di intervento radiologico, endoscopico o chirurgico

8. Sopravvivenza a 90 giorni; sopravvivenza time-to-event (mortalità) (Kaplan-Maier)

9. Lunghezza della degenza (in totale e per livello di cura: livelli di assistenza critica II/III, assistenza in reparto)

10. Riammissione in ospedale entro 6 settimane dall’insorgenza dell’episodio indice

11. Mortalità legata all’episodio e causa

12. Qualità di vita valutata tramite il questionario EQ-5D-5L, all’arruolamento, alla dimissione e a 90 giorni

13. Analisi dei costi (dal punto di vista del SSN, compreso l’uso delle risorse di degenza)

1. iii)

   Misurazione degli esiti

La misura dell’esito primario (superiorità) sarà l’uso di antibiotici (endpoint binario: sì o no) durante il soggiorno indice. Gli antibiotici prescritti prima dell’ammissione all’indice (dall’ospedale di riferimento o dalla comunità) saranno registrati all’ammissione ma non inclusi nell’endpoint primario.

Dimensione del campione

Sulla base dei dati di audit attuali, il 60% dei pazienti ammessi con pancreatite acuta riceve antibiotici. Un cambiamento assoluto del 20% nell’uso degli antibiotici sarebbe una differenza clinicamente importante. Questo effetto dell’intervento è stato osservato in altri studi che valutano un algoritmo di procalcitonina per guidare l’uso di antibiotici. Uno studio con una potenza dell’80% e una significatività del 5% (a due facce) richiederebbe 97 pazienti in ogni braccio (194 pazienti in totale). Lo studio mirerà a reclutare 200 pazienti. Assumendo un tasso di mortalità del 3,6% basato sui dati di audit dell’unità, la dimensione del campione fornisce un margine di non-inferiorità del 6,6% per la misura di sicurezza della mortalità complessiva, supponendo nessun cambiamento nella mortalità, 80% di potenza e 95% di CI (unilaterale). Precedenti studi randomizzati sull’uso di un algoritmo di misurazione della procalcitonina per guidare l’uso di antibiotici in una serie di contesti clinici, nonché un Health Technology Assessment, non hanno mostrato alcuna prova di danno da questo intervento. Tuttavia, poiché non c’è stata una precedente valutazione della procalcitonina in una popolazione di pazienti con pancreatite acuta, è utile includere un risultato secondario di sicurezza con la mortalità come fattore più importante. La scelta di un margine di non-inferiorità del 6,6% è una scelta pragmatica basata sulla dimensione del campione previsto e sul tasso di mortalità della popolazione stimato del 3,6%.

Processo di consenso

Il consenso valido sarà ottenuto per tutti i pazienti. Le procedure di consenso saranno regolate dai regolamenti sui medicinali per uso umano (studi clinici) (2004); Allegato 1, parte 5 e dai regolamenti sui medicinali per uso umano (studi clinici) Emendamento (No. 2) 2006, No. 2984 . Se disponibile, i servizi di traduzione del Trust saranno utilizzati per quei pazienti che non sono in grado di parlare o comprendere l’inglese (file aggiuntivi 1, 2, 3, 4, 5 e 6).

Consenso informato per i pazienti con capacità

Per i pazienti idonei che hanno capacità mentali, un membro del team di ricerca farà l’approccio iniziale e fornirà una panoramica verbale dello studio e ciò che la partecipazione comporta. Al paziente verrà fornito un foglio informativo scritto e gli verrà data la possibilità di fare domande. Dopo aver risposto alle loro domande, avranno tempo sufficiente per considerare la partecipazione; se sono disposti a prendere parte allo studio, sarà chiesto loro di firmare il modulo di consenso.

Procedure di consenso per i pazienti privi di capacità

Poiché la pancreatite acuta può essere grave, causando l’interruzione dello stato cognitivo del paziente o richiedendo la sedazione per facilitare il supporto avanzato degli organi in terapia intensiva, alcuni potenziali partecipanti non saranno in grado di dare il loro consenso all’arruolamento. Tali pazienti possono comunque essere arruolati in questo studio secondo le seguenti procedure. In primo luogo, un medico curante che non fa parte del team dello studio valuterà la capacità di un potenziale partecipante di acconsentire alla ricerca. Se viene confermata la mancanza di capacità di consenso, allora il consenso valido per l’arruolamento può essere ottenuto dal rappresentante legale del paziente. Idealmente, questo rappresentante legale sarà qualcuno che conosce il paziente ed è in grado di giudicare se il paziente avrebbe accettato l’arruolamento in questo studio. Questo rappresentante legale personale sarebbe di solito il parente più prossimo o qualcuno con cui ha avuto una relazione significativa, ed è disposto a impegnarsi con il processo di consenso per conto del paziente. Se un rappresentante legale personale non è disponibile, allora il rappresentante legale professionale del paziente può invece fornire il consenso. Questo sarà un medico curante indipendente che non fa parte del team dello studio. Se un ricercatore è anche l’operatore sanitario curante, un altro membro del team di ricerca, indipendente da qualsiasi responsabilità per la cura clinica di quel paziente, sarà invitato a fare l’approccio iniziale e/o a chiedere il consenso ai partecipanti o al loro rappresentante legale. Ai pazienti che si riprendono sufficientemente per capire la spiegazione dello studio verrà chiesto di acconsentire a continuare con le procedure dello studio il più presto possibile o gli verrà offerta la possibilità di ritirarsi. Se il paziente sceglie di ritirarsi dalle procedure dello studio, gli verrà chiesto il permesso di utilizzare i suoi dati relativi allo studio e il permesso di raccogliere e utilizzare i dati di risultato. Per tutti i partecipanti, i moduli di consenso scritto saranno firmati; il loro nome compilato e datato personalmente dal paziente o dal suo rappresentante legale e dallo sperimentatore che ha condotto la discussione sul consenso. Una copia del modulo di consenso firmato e datato sarà fornita al paziente e/o al suo rappresentante legale e un’altra copia sarà archiviata nella cartella clinica del paziente.

Ritiro del consenso

I pazienti possono ritirare il consenso alla partecipazione in qualsiasi momento dopo l’arruolamento. Non hanno bisogno di dare un motivo e la loro cura clinica non sarà influenzata. I pazienti assegnati al braccio della procalcitonina non continueranno a sottoporsi al monitoraggio PCT dell’uso di antibiotici dopo il ritiro. I dati forniti fino al momento del ritiro saranno conservati per l’uso nelle analisi.

Randomisation

La randomizzazione via web sarà fornita dalla Clinical Trials Unit dell’Università di Edimburgo (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). L’assegnazione sarà in un rapporto di 1:1 alla cura di routine o guidata da un algoritmo. La randomizzazione sarà stratificata in base alla gravità della malattia (lieve o moderatamente grave/grave) e al percorso di ammissione (se il paziente ha o meno il suo indice (primo) ricovero con pancreatite acuta al Manchester Royal Infirmary (diretto) o viene trasferito da un altro ospedale (trasferimento terziario)). Un blocco casuale di 4, 6 o 8 sarà applicato ad ogni strato. I pazienti assegnati all’uno o all’altro braccio saranno identificati da un’etichetta posta all’interno e sul fronte delle note sul caso con etichette di copia usate per le cartelle di reparto.

Raccolta dei dati

La raccolta dei dati utilizzerà un modulo di segnalazione dei casi (CRF) e includerà dati verificabili alla fonte dalle cartelle dei pazienti, compresi i risultati del test della procalcitonina e l’elenco degli endpoint primari e secondari. Le CRF saranno rese anonime e non conterranno informazioni individuali identificabili dal paziente. I dati a livello di paziente saranno archiviati in base ai numeri di registro dello screening e della sperimentazione. I dati saranno registrati sulla linea temporale dell’episodio, compreso il tempo dall’insorgenza dei sintomi al ricovero, i giorni nell’ospedale di base per i trasferimenti terziari e il ritardo dal ricovero all’arruolamento. I pazienti che vengono dimessi e riammessi entro 6 settimane saranno considerati come una riammissione per lo stesso episodio di cura e il trattamento sarà sommato. I pazienti che vengono riammessi saranno nello stesso braccio della loro assegnazione originale. La riammissione altrove sarà una domanda specifica richiesta al follow-up (tipicamente a 6 settimane e 90 giorni). I pazienti dimessi, ma successivamente ricoverati altrove entro 6 settimane, avranno le loro cartelle farmaceutiche riviste, ove possibile, e l’uso di antibiotici sommati. Il processo di sperimentazione e la raccolta dei dati sono progettati per essere minimamente onerosi per i pazienti. Clinicamente, il periodo di follow-up di 90 giorni completerà il coinvolgimento del paziente nello studio.

Memorizzazione e trasferimento dei dati

Le copie cartacee delle CRF saranno conservate in un armadio chiuso a chiave nell’ufficio del ricercatore capo all’interno del Manchester University Foundation Trust. Queste copie saranno conservate per 12 mesi dopo il completamento della sperimentazione e poi distrutte.

I dati saranno memorizzati contemporaneamente in un database protetto da password, consentendo il monitoraggio continuo della qualità e della completezza dei dati. Questi dati saranno memorizzati su un computer desktop sicuro mantenuto nell’ufficio dello sperimentatore principale.

I dati anonimizzati trasferiti per l’analisi saranno inviati elettronicamente solo agli indirizzi e-mail dell’NHS e dell’università come dati anonimizzati protetti da password.

Piano di analisi

L’analisi clinica ed economica seguirà i principi intention-to-treat, come specificato prospetticamente in un piano di analisi statistica. Gli endpoint saranno valutati utilizzando un appropriato modello lineare generale aggiustato per i fattori di stratificazione; per l’endpoint primario, sarà impiegata una regressione lineare generale con collegamento logit. I valori mancanti saranno affrontati mediante imputazione multipla, dopo aver esplorato adeguatamente il meccanismo di mancanza, e in conformità con la buona pratica. Gli squilibri della base di probabilità e l’aderenza al protocollo saranno esplorati all’interno delle analisi di sensibilità.

Lo studio determinerà se l’uso di un algoritmo di procalcitonina riduce l’uso di antibiotici durante la pancreatite acuta. Attualmente, c’è incertezza clinica sulle linee guida per ridurre l’uso di antibiotici in questo gruppo di pazienti, poiché questo si basa su prove indirette. Quindi, è stato selezionato un disegno di superiorità, con un’ipotesi nulla che l’uso di antibiotici è invariato dall’uso dell’algoritmo.

Mortalità per tutte le cause in 90 giorni, riammissione entro 6 settimane, eventi avversi (AE) ed eventi avversi gravi (SAE) saranno riportati e confrontati tra i due gruppi. La durata della permanenza in ospedale sarà riportata e confrontata utilizzando un metodo adeguato (secondo la sua distribuzione). Altri risultati secondari saranno riportati utilizzando statistiche di riepilogo appropriate.

La pulizia e l’analisi dei dati saranno fornite dallo statistico dello studio. L’analisi seguirà i principi dell’intention-to-treat, con i pazienti analizzati secondo la randomizzazione e indipendentemente dall’uso effettivo o dalla conformità all’algoritmo. Sarà fatto ogni sforzo per mantenere e includere tutti i pazienti che fanno parte dello studio. I dati saranno analizzati utilizzando l’ultima versione di STATA (StataCorp).

L’analisi economica sarà condotta dal punto di vista del SSN, seguendo principi e pratiche simili all’analisi dei risultati clinici. L’analisi dei costi sarà limitata all’attività ospedaliera, poiché questi determineranno prevalentemente i costi del paziente durante il periodo di 90 giorni. Un’analisi economica all’interno della sperimentazione utilizzerà la modellazione di regressione bivariata, aggiustata, bootstrapped, dei costi e degli anni di vita aggiustati per la qualità (QALY), aggiustati per i punteggi di base e le variabili di stratificazione. Le analisi saranno presentate come un piano di costo-efficacia incrementale, come una curva di accettabilità del costo-efficacia e per beneficio monetario netto. Verrà anche fornita un’analisi del valore atteso di informazione perfetta (EVPI). Dato l’orizzonte temporale di 6 settimane, l’attualizzazione dei costi e dei benefici futuri non sarà applicata.

Comitato di monitoraggio dei dati

Un comitato indipendente di monitoraggio dei dati (DMC) lavorerà in conformità con uno statuto DAMOCLES concordato prima dell’inizio della sperimentazione. Si prevede che il comitato sarà composto da un presidente indipendente, uno statistico e un avvocato dei pazienti. Il DMC prenderà in considerazione l’aderenza al protocollo, il ritiro dalla sperimentazione e il monitoraggio della sicurezza, e farà raccomandazioni per la continuazione della sperimentazione.

Il DMC si riunirà prima dell’inizio della sperimentazione e a intervalli di 6 mesi. Le raccomandazioni per la continuazione, la modifica o la cessazione dello studio saranno fornite in un rapporto confidenziale al Comitato Direttivo dello Studio.

Comitato Direttivo dello Studio

Il Comitato Direttivo dello Studio includerà un presidente indipendente e un membro indipendente insieme allo sperimentatore principale, al coordinatore dello studio e allo statistico. Il TSC si riunirà ogni 6 mesi.

Disposizioni di governance

Lo sponsor metterà in atto disposizioni di monitoraggio e supervisione adeguate alle esigenze della sperimentazione.

Relazione di eventi avversi

Un evento avverso è definito come “qualsiasi evento medico negativo che può presentarsi durante l’esecuzione della sperimentazione, non necessariamente avente una relazione causale con l’intervento oggetto di studio” . Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno, sintomo o malattia sfavorevole e non voluto associato temporalmente alla sperimentazione.

Tutti gli eventi avversi saranno valutati per:

1. serietà

2. causalità

3. attesa

L’assegnista di ricerca informerà lo sperimentatore principale dell’evento avverso. Lo sperimentatore principale determinerà se si tratta di un evento avverso o di un evento avverso grave. Tutti gli eventi avversi saranno registrati in linea con la direttiva europea 2001/20/CE e registrati nel modulo di segnalazione dei casi. Sarà presentato un rapporto annuale sulla sicurezza al comitato di monitoraggio dei dati. Gli eventi avversi saranno segnalati via e-mail al Trust trimestralmente.

Regole di interruzione

Lo studio può essere interrotto temporaneamente o permanentemente (in seguito a discussione con il DMC e lo sponsor) in qualsiasi momento se si verifica quanto segue:

1. se ci sono prove di cattiva condotta della sperimentazione rilevate dal DMC o dal Dipartimento Ricerca e Innovazione del MFT

2. se ci sono prove di futilità o se ci sono prove che l’endpoint di sicurezza noninferiority endpoint non è soddisfatto

3. se emergono prove scientifiche esterne che rendono i risultati di questo studio obsoleti o irrilevanti

Tempistica dello studio

Lo studio è stato aperto il 26 luglio 2018 e si prevede di reclutare per 2 anni previa valutazione soddisfacente dei progressi da parte del DMC e del TSC.