Lo stato di instabilità dei microsatelliti alto (MSI-H) è qualcosa che può giocare un ruolo enorme nelle opzioni di trattamento del paziente e nei risultati, ma è un’area che è difficile da capire per alcuni, a meno che tu non sia un oncologo.

CURE ha parlato con Scott Paulson, M.D., oncologo medico presso Texas Oncology, un affiliato di The US Oncology Network, per capire esattamente cos’è lo stato MSI-H e gli effetti che può avere su alcuni tumori maligni.

In termini semplici, può spiegare cos’è lo stato MSI-H?

MSI-H sta per microsatellite instability-high. È una caratteristica della codifica genetica del cancro, che si traduce in un comportamento e “aspetto” in un certo modo a livello microscopico. A causa di difetti nel modo in cui il DNA delle cellule cancerose si ripara, crea cambiamenti e mutazioni nelle normali cellule del corpo che alla fine possono trasformarsi in cancro. Tuttavia, queste cellule diventano così anormali, a causa di questa caratteristica, che il sistema immunitario, che è abituato a proteggere il corpo contro batteri e virus e altri invasori stranieri, può effettivamente guardare il cancro e riconoscere che qualcosa è molto sbagliato. Questo può chiamare le normali difese del corpo contro gli invasori per cercare di attaccare il cancro.

Che cosa causa l’MSI-H?

Più comunemente è causato dalla mancanza genetica di alcune proteine che, quando funzionano normalmente, aiutano a riparare il DNA nelle cellule quando si rompe. Quando queste proteine non sono presenti, o se si rompono nel tempo, allora una cellula sana non può ripararsi normalmente e comincia a fare molti errori nel proprio codice genetico. Improvvisamente, il “manuale di istruzioni” su come una cellula normale dovrebbe funzionare diventa errato, causando la cellula a diventare sempre più anormale, e portando alla crescita disordinata, che è una caratteristica distintiva del cancro.

Quali sono i tumori maligni comuni associati allo stato MSI-H, e qual è il suo significato in questi tumori?

Il cancro del colon-retto (CRC) è la malattia più comunemente associata qui, ma essenzialmente qualsiasi cancro può essere coinvolto, solo a percentuali variabili e relativamente basse (singole cifre). Sappiamo da tempo che il comportamento del CRC MSI-H è diverso dal cosiddetto CRC stabile ai microsatelliti (MSS, o non-MSI-H). In generale, sono associati a una prognosi migliore, anche se questo non è universale. La cosa più importante è che ora sono associati a un cambiamento nel modo in cui li trattiamo. Mentre i farmaci chemioterapici tradizionali sono ancora utilizzati frequentemente nel CRC MSI-H, i farmaci immunoterapici che influenzano l’interazione di qualcosa chiamato PD-1, o recettore di morte programmata-1, hanno mostrato una promessa davvero notevole nel trattamento di questi tipi di cancro. Quindi lo stato MSI-H può cambiare drasticamente il modo in cui trattiamo i tumori, sia nelle decisioni di trattare in un ambiente post-chirurgico che nei tipi di farmaci utilizzati.

È importante notare che la FDA ha approvato alcuni di questi farmaci immunoterapici, noti come inibitori del checkpoint, nel trattamento di tutti i tumori MSI-H, indipendentemente dal fatto che provengano da colon, polmone, seno o qualsiasi altro organo. Questo è davvero un grande passo avanti, anche se colpisce una così piccola percentuale di tumori.

Perché è importante testare lo stato MSI-H dopo la diagnosi di un paziente?

Siccome questo è spesso associato a carenze genetiche che possono essere ereditarie, è importante capire le implicazioni per i membri della famiglia. I risultati MSI-H su un cancro possono essere sporadici però, nel senso che non sempre cambiano il rischio di un membro della famiglia di sviluppare gli stessi tipi di cancro. è importante capire lo stato MSI come può cambiare i farmaci che usiamo. Detto questo, test universale per tutti i tumori non è una pratica accettata, come ci sono spesso implicazioni di cercare di ottenere tali informazioni (in altre parole, esponendo i pazienti al rischio di un’altra biopsia e il costo del test) rispetto alla sua infrequenza in molti tipi di tumori.

Deficienze dei geni più frequentemente responsabili di causare tumori MSI-H sono più spesso associati con una sindrome chiamata HNPCC o sindrome di cancro colorettale ereditario non poliposi. Viene comunemente chiamata sindrome di Lynch. Ci sono un certo numero di altri tumori coinvolti in questa sindrome, tra cui il cancro dell’utero, del dotto biliare, dello stomaco, del pancreas, della vescica e dell’intestino tenue, tra molti altri.

Come cambia lo stato MSI-H nel modo in cui i team oncologici trattano un paziente?

Può cambiare le decisioni se trattare un paziente con la chemioterapia o usare l’immunoterapia. Le decisioni alla base di questo sono altamente applicabili alle presentazioni di ogni individuo, quindi è importante non assumere che ci siano “regole” universali su come trattiamo questi tumori. La situazione (stadio, tipo di cancro, estensione della malattia, e altri problemi medici del paziente) può cambiare notevolmente l’approccio appropriato, pure.

Come lo stato MSI-H influenza il sistema immunitario, per esempio, nell’uso di immunoterapie?

Il sistema immunitario è più facilmente in grado di “riconoscere” questi tumori, il che significa che rispondono molto più facilmente all’ondata di farmaci immunoterapici che hanno recentemente raggiunto il mercato.

C’è qualcosa che non abbiamo toccato, che lei pensa possa aiutare i pazienti a capire il significato dell’MSI-H?

Penso che sia una questione complessa che richiede l’input di un oncologo esperto delle implicazioni di tali test, con cui la maggior parte dei professionisti dell’oncologia hanno una buona conoscenza. C’è stato un enorme entusiasmo quando siamo arrivati a capire quanto siano diversi questi tumori nella loro risposta al trattamento, e i nuovi farmaci, come gli inibitori del checkpoint, sono stati dei game-changer per loro. Ma non tutti i tumori MSI-H si sciolgono con i farmaci di immunoterapia o hanno prognosi migliori, e abbiamo bisogno di fare più lavoro per capire perché questo è e come cambiarlo.

Per i pazienti, capirei che una tale scoperta può avere implicazioni significative sulla genetica e lo screening per i membri della famiglia e può cambiare i tipi di trattamenti che il medico prescrive. Ma, come ogni cosa in medicina, ogni valore di test dovrebbe essere usato nel contesto di un singolo paziente. I tumori sono molto complessi e individuali, non diversamente dai pazienti che li devono affrontare!