La stabilità fu brevemente minacciata nel 1478 dalla brutale ma abortita cospirazione dei Pazzi che cercavano di porre fine al dominio dei Medici. Nel 1494, poco dopo la morte di Lorenzo, le armate francesi sotto il re Carlo VIII invasero l’Italia. Furono appoggiati contro i Medici dal partito popolare di Firenze, che (con l’aiuto francese) riuscì ad esiliare i Medici e a dichiarare Firenze una repubblica. La conseguenza, tuttavia, fu la perdita dell’autonomia politica nei più grandi conflitti delle lotte peninsulari italiane. La Firenze repubblicana fu guidata per un breve periodo da un focoso predicatore domenicano, Girolamo Savonarola, che condannò audacemente il lusso e la cultura urbana dei suoi predecessori. Il suo rigido dominio terminò nel 1498, ma con esso si chiuse una fase della grandezza fiorentina.

I Medici tornarono a Firenze in trionfo nel 1512 dietro gli eserciti papale e spagnolo, riaffermando il potere in modo chiaro e spietato. (Una tale inequivocabile ricerca del potere da parte dei leader in questo periodo fu codificata nel 1513 da Niccolò Machiavelli nel suo trattato Il Principe). Inoltre, il figlio minore di Lorenzo fu eletto papa Leone X; il suo pontificato (1513-21) fu degno di nota per la sua coltivazione delle arti, specialmente per il suo impiego di Raffaello. Leone fu presto seguito da un altro papa Medici, Clemente VII (1523-34). Tuttavia, nel 1527 il tumultuoso esercito spagnolo dell’imperatore Carlo V invase Roma e, durante questo momento di debolezza, i repubblicani espulsero nuovamente i Medici da Firenze, solo per essere puniti nel 1530 quando papa e imperatore si riconciliarono. Poi nel 1536 lo statista e storico Francesco Guicciardini iniziò a comporre la sua Storia d’Italia, con la sua visione ideale dell’epoca di Lorenzo il Magnifico e il suo pessimismo riguardo agli eventi più recenti. Nel 1537 Carlo V insediò Cosimo de’ Medici (Cosimo I) come duca ufficiale di Firenze (granduca di Toscana dopo il 1569). Cosimo e sua moglie, Eleonora di Toledo, patrocinarono le arti e intrapresero vasti programmi di costruzione, come la costruzione degli Uffizi, la ristrutturazione di Palazzo Vecchio e la ricostruzione di Palazzo Pitti.

Con l’ascesa di Cosimo I alla nobiltà titolata e al governo assoluto di Firenze, la vitalità politica e culturale della città era quasi svanita, spingendo uno studioso moderno a definire l’epoca successiva “i secoli dimenticati”. I duchi di Firenze erano diventati attori minori nel più ampio equilibrio europeo delle grandi potenze, e si legavano principalmente con le case nobili di Francia. Le alleanze matrimoniali dei membri della famiglia Medici con membri della nobiltà francese includono quelle di Caterina de’ Medici, regina di Enrico II e poi reggente di Francia; il granduca Ferdinando I, che sposò Cristina di Lorena; e Maria de Medici, che sposò il re Enrico IV di Francia. La città decadde generalmente sotto il prolungato dominio dei Medici, un processo che fu segnato solo dal lungo regno di Cosimo III (1670-1723) e dalla fine della famiglia con la morte di suo figlio, Gian Gastone.

Dopo il dominio dei Medici, Firenze fu governata dall’esterno, poiché Francesco Stefano di Lorena, marito dell’imperatrice Maria Teresa d’Austria, divenne granduca di Toscana. Dopo una parentesi napoleonica, Leopoldo II d’Asburgo fu l’ultimo sovrano esterno (1824-59). Alla fine abdicò in favore del nuovo re italiano, Vittorio Emanuele. Poco dopo, Firenze si annesse al nuovo Regno d’Italia, servendone come capitale durante il periodo 1865-70.

Dalla fine del XVIII alla metà del XX secolo, una grande colonia anglo-americana fu parte integrante della scena fiorentina. La poetessa Elizabeth Barrett Browning, che è sepolta in Piazzale Donatello, il piccolo cimitero inglese, notò che la città era “economica, tranquilla, allegra e bella”. Il Museo Horne, vicino a Santa Croce, e il Museo Stibbert, a nord, sono esempi di case e collezioni lasciate dagli stranieri alla loro città adottiva.