Abstract

Sfondo e scopo. L’ispessimento della parete della cistifellea e l’alterazione della contrattilità sono attualmente riportati nei pazienti cirrotici e spesso legati all’ipertensione portale e all’insufficienza epatica. Lo scopo di questo lavoro era di valutare, con metodo ultrasonografico, lo spessore della parete della cistifellea e lo svuotamento della cistifellea dopo un pasto standard in soggetti normali e in pazienti con cirrosi epatica compensata senza calcoli biliari. Metodi. Sono stati studiati ventitré pazienti con cirrosi epatica di classe A di Child-Pugh e venti controlli sani. Sono stati calcolati lo spessore della parete della colecisti (GWT), il volume a digiuno della colecisti (FV), il volume residuo (RV) e la percentuale massima di svuotamento (%E). Sono state eseguite anche le misurazioni della velocità portale media, del flusso della vena porta e dell’albumina sierica. L’analisi statistica è stata valutata con il “t test” di Student per dati non appaiati. Risultati. GWT era cm nei pazienti cirrotici e cm nei controlli (). FV e RV erano, rispettivamente, e nei pazienti cirrotici e nei volontari sani (). %E era più piccola nei cirrotici () rispetto ai controlli (; ). Conclusioni. Nei pazienti con cirrosi epatica compensata senza calcoli biliari lo spessore della parete della cistifellea è aumentato mentre la sua contrattilità è ridotta. Queste alterazioni strutturali e funzionali precoci potrebbero giocare un ruolo nella formazione di calcoli biliari in fasi più avanzate della malattia.

1. Introduzione

L’ispessimento della parete della cistifellea e la contrattilità compromessa sono attualmente riportati nei pazienti cirrotici, ma la maggior parte degli studi pubblicati sono stati effettuati in pazienti con ipertensione portale e insufficienza epatica.

L’ispessimento diffuso della parete della cistifellea è un’alterazione aspecifica causata da diversi disturbi, tra cui sia malattie intrinseche (colecistite acuta e carcinoma della cistifellea) che malattie extracolecistiche, come epatite acuta, cirrosi epatica, ipoalbuminemia, insufficienza cardiaca congestizia, sindrome da immunodeficienza acquisita, pancreatite, mieloma e pielonefrite acuta.

Lo svuotamento della cistifellea in risposta a un pasto è un fenomeno fisiologico, coordinato principalmente dal tasso di svuotamento gastrico degli alimenti nel duodeno e dal successivo rilascio di colecistochinina (CCK), che attiva la contrazione della cistifellea. Nei soggetti normali lo svuotamento della cistifellea è influenzato da diversi fattori: età, superficie corporea, spessore della parete, volume a digiuno, fattori ormonali e composizione del pasto. L’alterata contrattilità della cistifellea è stata suggerita per aumentare l’incidenza di calcoli biliari nei pazienti cirrotici, anche se sono stati riportati risultati incongruenti.

L’ecografia in tempo reale (US) è il metodo utilizzato per la visualizzazione diretta della cistifellea in condizioni fisiologiche e patologiche, poiché consente misurazioni ripetute a brevi intervalli e fornisce informazioni per lo studio dello spessore della parete della cistifellea, del contenuto e della contrazione. La valutazione ecografica delle dimensioni della milza e del diametro della vena porta è un utile metodo non invasivo in grado di portare alla diagnosi di ipertensione portale. Inoltre, la flussimetria ecodoppler è in grado di valutare quantitativamente il flusso portale e la velocità media del sangue. Una correlazione significativa tra la riduzione della velocità del flusso portale e la gravità della malattia, valutata dal punteggio di Child-Pugh è riportata in letteratura.

Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare, con metodo ultrasonografico, lo spessore della parete della colecisti e lo svuotamento dopo un pasto standard in soggetti normali e in pazienti con cirrosi epatica di Child-Pugh classe A senza calcoli biliari e di verificare se la cirrosi epatica compensata, senza segni di ipertensione portale, possa determinare alterazioni e/o disfunzioni della parete della colecisti.

2. Pazienti e metodi

Lo studio ha coinvolto 23 pazienti consecutivi (13 maschi e 10 femmine; età media 54,5 anni, range 42-67; BMI medio 23,8 kg/m2, range 18,2-26) affetti da cirrosi epatica di Child-Pugh classe A senza calcoli. La diagnosi di cirrosi epatica è stata fatta sulla base delle caratteristiche cliniche e biochimiche e confermata dall’esame istologico. L’ecografia addominale e l’endoscopia gastrointestinale sono state eseguite per escludere la presenza di splenomegalia, ascite subclinica, varici gastroesofagee e gastropatia ipertensiva portale.

L’eziologia della cirrosi era virale in 16 pazienti (69,5%), alcolica in 4 pazienti (17,4%), mista alcolica/HBV in 2 pazienti (8,7%), e autoimmune in 1 paziente (4,3%).

La classe Child-Pugh è stata assegnata sulla base delle caratteristiche biochimiche e cliniche.

Il gruppo di controllo comprendeva 20 soggetti sani (10 maschi e 10 femmine; età media 53,6 anni, range 43-66; BMI medio 22,8 kg/m2, range 18-24,8).

Tutti i soggetti inclusi nello studio erano non fumatori e non stavano assumendo alcun farmaco che influenzasse la motilità gastrointestinale; nessuno di loro aveva subito un intervento chirurgico gastrico o ileale, e nessuno era diabetico.

Il comitato di revisione istituzionale dell’ospedale locale ha rivisto questo protocollo e lo studio è stato conforme alle linee guida etiche della dichiarazione di Helsinki del 1975. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da ogni soggetto.

Un singolo operatore ha eseguito tutti gli esami ecografici sia nei pazienti cirrotici che nei controlli. Gli esami ecografici bidimensionali e doppler in tempo reale sono stati eseguiti utilizzando un trasduttore da 3,5 MHz (Logiq P5 Pro, GE Healthcare). La cistifellea è stata esaminata mediante le immagini ottenute sia in decubito supino che laterale sinistro per valutare lo spessore della parete, l’asse maggiore, la larghezza e la profondità; la vena porta è stata studiata in decubito supino e in respirazione sospesa.

La mattina del test, dopo un digiuno notturno, le misurazioni basali dello spessore della parete della colecisti (GWT), del diametro della vena porta (PD), dell’area della sezione trasversale portale (CSA), della velocità portale media (PV), del flusso della vena porta (PVF) e del volume a digiuno della colecisti (FV) sono state prese in tutti i soggetti.

GWT è stato misurato in scansione longitudinale con fascio di ultrasuoni orientato ortogonalmente al livello della parete anteriore della cistifellea. La PD è stata valutata durante la normale respirazione sospesa, misurando la distanza tra la parete anteriore e quella posteriore, nel punto in cui la vena attraversa l’arteria epatica. La media delle tre misurazioni ottenute nella scansione longitudinale e trasversale è stata accettata come diametro portale. L’area della sezione trasversale è stata calcolata utilizzando la formula: , assumendo che la sezione della vena sia circolare.

Per valutare la PV, la vena porta è stata prima visualizzata lungo il suo asse longitudinale e poi un volume campione, grande la metà del diametro del vaso, è stato posizionato al centro del lume del vaso, nel punto di incrocio con l’arteria epatica. L’angolo Doppler è stato impostato sotto i 60 gradi e la velocità media del flusso è stata calcolata automaticamente dall’apparecchiatura dall’analisi spettrale. La frequenza di ripetizione degli impulsi e il filtro di parete sono stati impostati rispettivamente a 4 KHz e 100 Hz. I valori sono stati ottenuti calcolando la media di tre misurazioni della velocità media portale. La variabilità intraosservatore nella misurazione bidimensionale e doppler è stata valutata esaminando 15 pazienti e 8 soggetti di controllo tre volte ciascuno dallo stesso operatore (A.B.). La variabilità complessiva era inferiore all’8%. Il volume della cistifellea è stato calcolato utilizzando la formula dell’ellissoide, dove lunghezza, larghezza e profondità. La lunghezza e la profondità massime sono state prese dopo la visualizzazione della cistifellea nel piano longitudinale; la larghezza massima è stata presa nel piano trasversale. La FV è stata calcolata come media di due misurazioni prese a 5 minuti di intervallo.

Il sangue è stato anche prelevato per valutare i livelli di albumina sia nei pazienti che nei controlli.

Ogni soggetto è stato poi invitato a mangiare, entro circa 15 minuti, un pasto solido standard di 650 Kcal composto da pasta (40 g), hamburger di manzo (100 g), pane (50 g), insalata (200 g), una mela (200 g). La ripartizione nutrizionale del pasto era 19% proteine (30,8 g), 30% lipidi (21,6 g), 51% carboidrati (82,9 g), e 3,2 g di fibre vegetali.

Tenendo conto della fase di ritardo dello svuotamento gastrico solido, il volume della colecisti è stato inizialmente misurato sessanta minuti dopo l’inizio del pasto (tempo 0). Ulteriori misurazioni sono state ottenute a 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135 minuti e poi continuate a intervalli di 15 minuti fino alla fine della contrazione della cistifellea, per assicurarsi che il volume residuo effettivo fosse raggiunto e che iniziasse il riempimento. Sono stati calcolati il volume residuo (RV, il volume più piccolo dopo il pasto di prova) e la percentuale di svuotamento ().

3. Analisi statistica

GWT era espresso in cm e i volumi della cistifellea (FV e RV) erano espressi in cm3. PD è stato espresso in mm, PV come cm/sec, e PVF come mL/min. I risultati sono espressi in . Le differenze tra i gruppi sono state analizzate eseguendo il test di Student a due code per dati non appaiati con significatività statistica impostata a livello.

4. Risultati

Le caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti cirrotici e dei controlli sani sono riportate nella tabella 1. Le misurazioni ecografiche doppler e bidimensionali sono riportate nella tabella 2 e nella tabella 3.

GWT era significativamente maggiore nei pazienti cirrotici di Child-Pugh classe A ( cm) rispetto ai soggetti di controllo ( cm; ). I livelli di albumina erano g/dL nel gruppo cirrotico e g/dL nei controlli (). Nei pazienti cirrotici la PD media era di mm, la PV media era di cm/sec e la PVF media era di mL/min. Nei soggetti di controllo la PD media era di mm, la PV media era di cm/sec e la PVF media era di mL/min. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata tra i due gruppi quando abbiamo confrontato la PD media (), la PV media () e la PVF media ().

La FV media era più grande nei pazienti cirrotici di Child-Pugh classe A ( cm3) che nei controlli ( cm3) e la differenza era statisticamente significativa ().

La RV media è stata raggiunta a 135 minuti nei cirrotici di Child-Pugh A e a 110 minuti nei controlli sani. La RV era significativamente più grande ( cm3) nei pazienti cirrotici che nei controlli ( cm3; ), mentre la %E massima era più piccola nei cirrotici () rispetto ai controlli (; ). Le curve di svuotamento della cistifellea sono riportate sia nei pazienti cirrotici di classe A di Child-Pugh che nei controlli sani (Figura 1).

Figura 1

Curve di svuotamento della cistifellea dopo il pasto di prova nei pazienti cirrotici di classe A Child-Pugh e nei controlli sani (). L’asterisco indica una differenza statisticamente significativa nei cirrotici () rispetto ai controlli.

Nessuna differenza significativa nei volumi e nello svuotamento della cistifellea è stata osservata tra i cirrotici con abuso cronico di alcol.

5. Discussione

Nella cirrosi epatica, l’ispessimento della parete della cistifellea è frequentemente osservato ed è spesso riportato in associazione all’ipertensione portale. In un modello di cirrosi del criceto, l’ipertensione portale è stata associata a un edema sottomucoso e ad aree di vasi dilatati nella parete della cistifellea. Questi cambiamenti istologici erano legati all’ispessimento della parete della cistifellea e associati a un’alterata contrattilità della parete. In un lavoro precedente, abbiamo dimostrato un significativo ispessimento della parete della cistifellea in pazienti cirrotici con ascite. Nel presente studio, abbiamo osservato l’ispessimento della parete in quasi tutti i pazienti cirrotici epatici di classe A di Child-Pugh. Questi pazienti mancavano di segni clinici di ipertensione portale: non avevano splenomegalia, varici gastroesofagee o gastropatia ipertensiva.

È noto che l’ipertensione portale ha un ruolo cruciale nella transizione dalla fase preclinica a quella clinica della cirrosi epatica. Contribuisce alla comparsa dell’ascite e dell’encefalopatia e causa direttamente lo sviluppo della circolazione collaterale e dell’emorragia varicea. Ad oggi, la pressione portale può essere misurata solo con metodi invasivi e il calcolo del gradiente di pressione della vena epatica (HVPG), con il cateterismo di una vena epatica per via femorale o giugulare, è il più utilizzato.

La valutazione quantitativa del flusso sanguigno portale, con metodo doppler ad ultrasuoni, è influenzata da diverse condizioni fisiologiche ed emodinamiche. Il flusso sanguigno portale è solitamente normale nel soggetto cirrotico a causa del calibro portale allargato. D’altra parte, la velocità portale media è spesso ridotta. Questo parametro è stato correlato alla progressione dell’ipertensione portale, anche se in realtà manca un valore soglia assoluto che discrimini tra soggetti normali e pazienti cirrotici.

Nel nostro studio, non sono state trovate differenze statistiche nel diametro portale e nei parametri doppler tra i pazienti cirrotici e i soggetti normali. Gli stessi risultati sono stati osservati quando abbiamo confrontato diversi gruppi di pazienti cirrotici, secondo l’eziologia della malattia epatica. Si suppone quindi che, almeno nei pazienti di classe A di Child-Pugh, l’ipertensione portale non sia la causa fondamentale dell’ispessimento della parete della colecisti.

Alcuni studi hanno riportato che l’ipoalbuminemia è un fattore determinante nell’ispessimento della parete della cistifellea, mentre altri studi non hanno dimostrato tale correlazione. I nostri pazienti hanno mostrato livelli di albumina ridotti rispetto ai soggetti normali. L’ipoalbuminemia, causando edema e cambiamenti strutturali della parete della cistifellea, potrebbe indurre l’ispessimento della parete e influenzare anche la contrattilità della cistifellea. Pertanto, i meccanismi responsabili dell’ispessimento della parete sembrano essere precoci e attivi nelle prime fasi della cirrosi epatica e precedono l’insorgenza dell’ipertensione portale.

Alcuni studi hanno dimostrato che nei soggetti senza litiasi, il volume della cistifellea è aumentato nella popolazione oltre i 50 anni, come precedentemente descritto per il dotto biliare comune e il sistema duttale pancreatico. Un aumento del volume della cistifellea, causando un difetto di motilità e una stasi biliare, potrebbe giocare un ruolo importante nella formazione di calcoli. Il nostro studio ha mostrato che sia il volume della cistifellea a digiuno che il volume residuo erano significativamente aumentati nei pazienti cirrotici di classe A di Child-Pugh senza calcoli biliari. Probabilmente questi cambiamenti si verificano prima della comparsa di segni clinici ed ecografici di ipertensione portale. Mentre l’esistenza di maggiori volumi della cistifellea a digiuno nella cirrosi epatica è comunemente accettata, pochi risultati riguardanti lo svuotamento della cistifellea sono stati riportati in letteratura. I nostri dati mostrano che nei pazienti cirrotici epatici di Child-Pugh classe A la percentuale massima di svuotamento della cistifellea era ridotta, suggerendo una riduzione complessiva della contrattilità della cistifellea.

Ad oggi, la maggior parte degli studi ha coinvolto pazienti con segni e sintomi di ipertensione portale; in alcuni studi l’ipocontrattilità della colecisti è risultata essere correlata alla gravità della cirrosi epatica. Tuttavia, la causa dell’alterazione dello svuotamento della cistifellea rimane da stabilire. In condizioni fisiologiche, l’attività contrattile della cistifellea è regolata principalmente dalla CCK, i cui livelli sono spesso aumentati nella cirrosi. D’altra parte, i pazienti con cirrosi mostrano elevate concentrazioni sieriche di sali biliari che inibiscono direttamente la contrazione della cistifellea indotta dalla CCK, contribuendo alla compromissione dello svuotamento della cistifellea. L’ipocontrattilità della cistifellea potrebbe essere indotta da un aumento dei livelli di ossido nitrico endogeno, che ha un’influenza tonica rilassante sulla muscolatura liscia della cistifellea e potrebbe causare una significativa compromissione della motilità nei pazienti con ipertensione portale.

La neuropatia autonomica, un disturbo comune nei pazienti con malattia epatica cronica, indipendentemente dall’eziologia, è un altro fattore suggerito per essere responsabile dell’alterazione della motilità della colecisti.

I pazienti cirrotici hanno una maggiore incidenza di calcoli biliari rispetto alla popolazione generale. Acalovschi et al. hanno dimostrato una progressiva compromissione della motilità della cistifellea nel corso della cirrosi epatica, suggerendo che l’ipocontrattilità potrebbe promuovere la formazione di calcoli biliari nella fase avanzata della malattia.

I nostri dati suggeriscono che l’ispessimento della parete della cistifellea e la compromissione della contrattilità si verificano presto nel corso della cirrosi epatica e precedono le manifestazioni emodinamiche e cliniche di ipertensione portale. Questi cambiamenti sembrano essere parzialmente legati alla presenza di ipoalbuminemia e, a nostro avviso, potrebbero predisporre alla formazione di calcoli biliari nelle fasi successive della malattia. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire i meccanismi delle alterazioni funzionali della colecisti e la patogenesi dell’ispessimento della parete della colecisti nei pazienti cirrotici e per indagare il ruolo degli acidi biliari o dei farmaci attivi sulla motilità della colecisti nella prevenzione della formazione di calcoli biliari.