Mentre il radiotrattamento locale frazionato di pineocitomi sembra essere un metodo sicuro ed efficace con un tasso di controllo locale del 100% nel nostro piccolo collettivo, l’intensificazione della terapia nelle varianti aggressive dei pineocitomi intermedi e del pineoblastoma sembra necessaria. Nonostante la piccola coorte di pazienti, i risultati di questa analisi supportano quelli di altre serie pubblicate.

Impatto del grading istologico esatto

In termini di sopravvivenza globale e di ricaduta della malattia 3 dei 4 pazienti con diagnosi primaria di pineocitoma potrebbero essere curati solo con la radioterapia locale, mentre la cura con la sola radiazione non è riuscita nella maggior parte dei pazienti con pineoblastomi, anche in caso di CSI. Considerando che anche uno dei nostri pazienti trattati per il pineocitoma ha sperimentato un’emorragia spinale, suggerendo quindi una variante più aggressiva del tumore, e che due dei pazienti con un pineoblastoma erano stati diagnosticati con un pineocitoma anni prima, la difficoltà e la necessità di un’esatta classificazione istologica prima della scelta del trattamento, compresa la dimensione dei campi di radiazione diventa ancora una volta evidente. Un’attenta classificazione istopatologica è necessaria per identificare i pineocitomi di tipo misto o intermedio. L’esatta differenziazione di questi pineocitomi di tipo intermedio, precedentemente denominati anche pineocitoma-pineoblastoma misto, rimane comunque difficile. Dopo aver correlato i risultati istopatologici e la prognosi di 66 pazienti con PPT Jouvet et al hanno suggerito un’ulteriore differenziazione tra i PPTID, differenziando quelli con meno di 6 mitosi e immunolabeling positivo per i neurofilamenti (meno aggressivi) da quelli con 6 o più mitosi e una mancanza di colorazione dei neurofilamenti (più aggressivi).

Nei pazienti con pineocitoma della nostra serie la diagnosi istologica è stata raggiunta solo tramite biopsia stereotassica, nessuno dei pazienti è stato sottoposto a resezione aperta. Questo aumenta la probabilità di una diagnosi errata, poiché in piccoli campioni di tessuto potrebbero mancare cellule tumorali potenzialmente meno differenziate. Questo può anche spiegare la disparità tra la sospetta istologia benigna e gli effetti aggressivi nei pazienti menzionati sopra. Ottenere una quantità massima di tessuto vitale per l’esame patologico è fondamentale per una diagnosi istologica accurata di un pineocitoma.

Impatto dell’estensione della malattia

L’impatto dell’estensione della malattia nei PNET della fossa posteriore (ad esempio il medulloblastoma) è ben noto, ma è meno ben studiato per gli sPNET come il PB. Tuttavia, Fauchon et al hanno precedentemente confermato che anche nei PPT il volume locale del tumore è un fattore prognostico significativo. Le dimensioni del tumore hanno influenzato sia la sopravvivenza che il rischio di complicazioni perioperatorie nello studio di Fauchon. La chirurgia radicale non ha migliorato significativamente la sopravvivenza, tuttavia, è stata osservata una tendenza verso una sopravvivenza libera da malattia più lunga dopo la resezione completa. Per i bambini con PB, un vecchio studio del Children’s Cancer Group (CCG-921) ha mostrato un chiaro impatto negativo di M1+ alla presentazione. Tuttavia pochi autori hanno notato che sono possibili risultati favorevoli per un sottogruppo di pazienti M+ trattati. Nella nostra analisi, i pazienti inizialmente presentati con malattia M+ hanno mostrato una sopravvivenza globale ridotta.

Pineoblastomi ricorrenti

Entrambi i pazienti trattati per la recidiva del tumore dopo il trattamento iniziale con brachiterapia interstiziale sono morti, anche se la dose di radiazioni somministrata era simile a quella prescritta nel setting primario. Alcuni protocolli di trattamento più recenti per sPNET ricorrente utilizzano la chirurgia e la chemioterapia per ridurre al minimo la malattia residua, seguita da una chemioterapia ad alte dosi e dal salvataggio con cellule staminali autologhe come possibile trattamento curativo di salvataggio. Tuttavia, finora il risultato di sopravvivenza riportato per i pazienti con PB ricorrente è rimasto povero, anche se la cura sembra essere possibile (paziente 9 e 10). Va notato qui che il precedente trattamento con brachiterapia interstiziale, tuttavia, non ha eliminato la possibilità di successiva irradiazione a fasci esterni in questi casi di recidiva tumorale.

A causa della rara incidenza di PPT, la maggior parte delle serie pubblicate ha analizzato lunghi periodi di tempo in modo retrospettivo. Pertanto le differenze nel workup, nella diagnosi e nelle modalità di trattamento sono inevitabili e il confronto dei dati di un lungo periodo di tempo è difficile. I PPT non sono un’entità tumorale istologica omogenea. Secondo la Classificazione OMS 2007 dei tumori del sistema nervoso centrale sono classificati in 3 gruppi: Pineocitomi, PPT con differenziazione intermedia e pineoblastomi. Molte vecchie serie pubblicate separano i PPT anche in due soli sottotipi istologici, PC e PB. Non sono stati documentati PPT a differenziazione intermedia, classificati come tumori di grado OMS II-III, secondo il nuovo sistema di classificazione OMS. Poiché c’è una grande variabilità patologica tra i PPT, è difficile trarre conclusioni generali sul loro comportamento. Il controllo locale, il potenziale di seminare tra il percorso del liquido cerebro-spinale e la sopravvivenza globale varia ampiamente tra il collettivo eterogeneo di PPTIDs.

Tra i PPT, i pineocitomi sono considerati i più lenti a crescere con i tassi di sopravvivenza globale a 5 anni più favorevoli. Istologicamente rappresentano tumori di grado I dell’OMS. Nei pazienti trattati con chirurgia e/o radiochirurgia, sono stati riportati tassi di sopravvivenza globale a 5 anni fino al 90%. Le pubblicazioni sull’uso della sola radioterapia locale frazionata nella gestione dei pineocitomi sono rare. Esistono diversi studi retrospettivi che analizzano l’esito a lungo termine dei pazienti trattati con radiochirurgia. Questi studi dimostrano che la radiochirurgia costituisce un trattamento comparabilmente sicuro e molto efficace per il PPT sia come strumento in un approccio terapeutico multidisciplinare, sia come singolo mezzo in casi selezionati. Le dimensioni del tumore diminuiscono fino al 70% e sono state descritte anche regressioni complete, nonché eccellenti tassi di controllo locale del tumore fino al 100% per i piccoli tumori. In un’analisi più vecchia con solo cinque pazienti, Vaquero et al. hanno dimostrato che la radiazione post-operatoria dopo la rimozione chirurgica può essere omessa, anche in caso di invasione locale nei PPT con differenziazione neuronale. Soprattutto negli studi più vecchi, i pineocitomi, tuttavia, a volte non si sono comportati come benigni come previsto, in particolare nei pazienti più giovani. Anche tra i nostri quattro pazienti con pineocitoma un paziente ha sviluppato un’infiltrazione spinale, suggerendo così una variante tumorale più aggressiva. Ottenere una quantità massima di campione di tessuto è quindi cruciale nei sospetti pineocitomi, per diminuire la probabilità di una diagnosi istologica errata come possibile causa di questo comportamento aggressivo. Kurisaka et al sono stati in grado di dimostrare che il radiotrattamento aggiuntivo migliora la sopravvivenza locale a 5 anni nei PPTI dall’83% al 43%, forse perché nei dati tenuti come PPT dal All Japan Brain Tumor Registry potrebbero essere stati inclusi i PPTIDS aggressivi. Tuttavia, un attento follow-up che includa la risonanza magnetica del neurone è raccomandato per tutti i pazienti con PPT per rilevare la recidiva in uno stato precoce, poiché è possibile una terapia di salvataggio efficace.

I pineoblastomi sono classificati come PNET. I principali indicatori di prognosi per i PB sembrano essere la diagnosi istopatologica e la stadiazione della neurassi. Come altri PNET, tendono a metastatizzare ampiamente in tutto il percorso del CSF. È stata descritta anche l’occorrenza di metastasi extra-neurali nei pazienti PB. Poiché i PNET spesso recidivano localmente, è anche necessario stabilire criteri precisi per la pianificazione della radioterapia locale. Nella nostra coorte, 2 pazienti con pineoblastoma primario ed entrambi i pazienti con recidive di pineoblastoma hanno sviluppato un fallimento locale. Ad oggi non esiste un approccio terapeutico generalmente accettato nel trattamento primario dei pineoblastomi. L’escalation della dose all’interno del tumore pineale (ad esempio, attraverso una terapia con particelle o una radioterapia a fotoni di precisione o una radiochirurgia) è attualmente una delle strategie di trattamento studiate negli studi clinici. Ottimi tassi di controllo locale nei pazienti che hanno ricevuto dosi equivalenti a >50 Gy di radiazioni frazionate, rispetto ai pazienti trattati con dosi inferiori, sono stati osservati da Schild et al. Ma il suo studio non includeva solo pazienti PB, ma anche pazienti con PPT con differenziazione intermedia, tumori misti e pineocitoma.

I pazienti ≤21 anni di età sono solitamente inclusi nel protocollo HIT-2000, che stratifica la radioterapia in base al profilo di rischio. Ad esempio, nei pazienti M+, la chemioterapia a sandwich intensificata è combinata con la radioterapia iperfrazionata con dosi locali fino a 40 Gy all’intero cervello e all’asse craniospinale, e boost fino a 72 Gy a livello locale. I dati pubblicati suggeriscono anche che il trattamento combinato composto da resezione del tumore lordo, CSI e chemioterapia multi-agente correlano con una migliore sopravvivenza nei pazienti pediatrici con pineoblastoma. Al fine di ridurre gli effetti tardivi indotti dalle radiazioni, altri gruppi stanno studiando la radioterapia craniospinale adattata al rischio come parte di un approccio di trattamento multimodale. Ad esempio, Chintagumpala ha intrapreso uno studio per stimare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) dei pazienti con PNET sopratentoriale di nuova diagnosi trattati con CSI adattato al rischio con radiazioni aggiuntive al sito del tumore primario e successiva chemioterapia ad alte dosi supportata dal salvataggio delle cellule staminali. 7 dei 16 pazienti arruolati avevano PNET pineali, 5 dei quali con malattia ad alto rischio definita come malattia metastatica nel cervello o nella colonna vertebrale, o presenza di malattia residua >1,5 cm2. I pazienti hanno ricevuto CSI adattato al rischio con 23,4 Gy in caso di pazienti M0 (“pazienti a rischio medio”) e 36-39,6 Gy per i pazienti ad alto rischio. Nel complesso, l’EFS a 5 anni per tutti i 7 pazienti con pineoblastoma era del 54% con una sopravvivenza complessiva del 67%. Gli autori concludono che le dosi all’asse craniospinale potrebbero essere ridotte in un sottogruppo di pazienti senza compromettere la sopravvivenza libera da eventi.