Survival Outcomes After Heart Transplantation

WHAT IS NEW?

  • Le donne rappresentano solo 1 su 4 destinatari di trapianto di cuore in tutto il mondo.

  • I destinatari maschi hanno più probabilità di avere diabete mellito, ipertensione, malattia vascolare periferica, storia di fumo e cardiomiopatia ischemica.

  • Le donne sembrano ricevere cuori da donatori a più alto rischio rispetto alle loro controparti maschili.

  • La sopravvivenza complessiva dopo il trapianto di cuore non differisce tra uomini e donne quando si aggiusta per le caratteristiche del donatore e del ricevente.

Quali sono le implicazioni cliniche?

  • È necessaria una valutazione sistematica della sottorappresentazione delle donne nel trapianto di cuore per determinare se c’è un bias di selezione o di riferimento, o fattori specifici del sesso.

  • Le donne possono trarre beneficio da un rinvio più precoce per il trapianto di cuore.

Introduzione

Il trapianto di cuore è una terapia consolidata per lo stadio finale dello scompenso cardiaco (HF) sia per gli uomini che per le donne con una sopravvivenza a 1 anno del 91% e una sopravvivenza mediana di 12-13 anni.1 L’assegnazione degli organi dei donatori – una risorsa scarsa – si basa su un accesso giusto ed equo a coloro che ne hanno più bisogno. Attualmente, le donne rappresentano <25% dei destinatari del trapianto di cuore.1,2 Le donne tendono a presentare la malattia cardiaca allo stadio finale in età più avanzata, oltre i criteri di idoneità per il trapianto, che può essere responsabile di alcuni degli squilibri di sesso dei destinatari del trapianto.3 C’è una crescente evidenza, tuttavia, che le donne idonee per le terapie avanzate HF hanno meno probabilità di essere offerti consulenza defibrillatore intracardiaco, terapia di resincronizzazione cardiaca, e ventricolare assistere dispositivo (VAD) sostegno.4 Le ragioni di questa sottorappresentazione femminile sono state attribuite a bias di selezione e di riferimento e a risultati potenzialmente più scadenti nei riceventi di sesso femminile.3-5

Ci sono stati risultati contrastanti sulla sopravvivenza post-trapianto nelle donne rispetto agli uomini dopo il trapianto di cuore.6,7 Mentre la maggior parte degli studi mostra costantemente che il mismatching tra donatori di sesso femminile e riceventi di sesso maschile comporta un aumento della mortalità, i dati specifici sui risultati delle riceventi di sesso femminile sono meno chiari.8,9 Le analisi di singole istituzioni hanno riportato una minore sopravvivenza nei riceventi di cuore di sesso femminile rispetto ai riceventi di sesso maschile nelle stime Kaplan-Meier non aggiustate (hazard ratio , 1,09; 95% CI, 1,01-1,18; P=0,02).10 Weiss et al,6 in un’analisi del registro della United Network for Organ Sharing su 18.000 pazienti, hanno riportato che le riceventi di sesso femminile trapiantate tra il 2002 e il 2007, indipendentemente dal sesso del donatore, avevano una sopravvivenza inferiore del 3,5% a 5 anni rispetto ai riceventi di sesso maschile (P=0,003). Tuttavia, l’International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Registry ha riportato risultati migliori nelle donne, con una sopravvivenza condizionale mediana complessiva non aggiustata di 14,4 anni nelle donne rispetto a 13,0 anni nei riceventi maschi (P<0,001).11

Data la discrepanza in alcuni di questi rapporti, sospettiamo che alcuni dei risultati non siano stati aggiustati adeguatamente per le differenze nelle caratteristiche del donatore e del ricevente oltre al sesso. Il punteggio IMPACT (Index for Mortality Prediction After Cardiac Transplantation) è un sistema di punteggio validato a 50 punti composto da 12 variabili specifiche del ricevente per prevedere la sopravvivenza a 30 giorni, 1 anno e 5 anni. Le variabili includono età, razza, sesso, patogenesi dell’HF, supporto circolatorio meccanico, bilirubina e clearance della creatinina.12 Il Donor Risk Index (DRI) è un sistema di punteggio a 15 punti composto da 4 variabili: tempo ischemico, età del donatore, mancata corrispondenza di razza tra donatore e ricevente e rapporto azoto ureico/creatinina nel sangue del donatore.13 Alla luce dei risultati incoerenti rispetto agli esiti nelle donne dopo il trapianto di cuore, lo scopo di questo studio è stato quello di confrontare la sopravvivenza post-trapianto a lungo termine tra uomini e donne, quando abbinati per i punteggi IMPACT e DRI, utilizzando il registro ISHLT.

Metodi

Accesso ai dati

A causa della natura sensibile dei dati raccolti per questo studio, le richieste di accesso al set di dati da parte di ricercatori qualificati addestrati nei protocolli di riservatezza dei soggetti umani possono essere inviate a ISHLT a (https://ishltregistries.org/frm_data_request.asp).

Coorte dello studio

Registro internazionale dei trapianti di organi toraciciISHLT. Sono stati inclusi i destinatari adulti (età ≥18 anni) che sono stati sottoposti a trapianto di cuore da soli tra il 1° gennaio 2004 e il 31 luglio 2014. Le variabili con valori biologicamente implausibili sono state considerate errori di inserimento dei dati, e questi record sono stati impostati come mancanti (intervalli di dati ISHLT nel supplemento dati). L’inclusione dei pazienti è mostrata come un diagramma di flusso nella Figura 1. Lo studio è stato approvato dal comitato direttivo del registro dei trapianti di organi toracici ISHLT. I dati sono stati deidentificati. Il consenso per la raccolta e l’analisi dei dati è stato ottenuto dai singoli centri in base ai requisiti del comitato di revisione del registro.

Figura 1.

Figura 1. Diagramma di flusso dei pazienti inclusi nella coorte iniziale prima dell’abbinamento.

Definizioni

In questo studio, ci riferiamo a un punteggio IMPACT parziale come il punteggio senza razza e sesso del ricevente. La razza del ricevente non era disponibile nel registro ISHLT, e abbiamo rimosso il sesso del ricevente dal calcolo perché questa era la variabile di interesse. Ci riferiamo anche a un punteggio parziale DRI come punteggio di rischio del donatore senza la razza del donatore perché non è raccolto nel registro.12,13 Per mitigare l’effetto della mancata corrispondenza delle dimensioni sulla sopravvivenza, l’analisi successiva ha abbinato i riceventi maschi e femmine in base alla massa cardiaca prevista (PHM), con formule derivate dalla letteratura sulla risonanza magnetica.14-Le categorie di PHM sono state definite in quintili: primo quintile (rapporto PHM donatore/ricevente ≤0,967), secondo quintile (0,967< rapporto PHM≤1,07), terzo quintile (1,07< rapporto PHM≤1,16), quarto quintile (1,16< rapporto PHM≤1.28), e quinto quintile (rapporto PHM >1.28).

Analisi descrittiva

Le variabili continue sono state riassunte con mediana e intervallo interquartile e le variabili categoriche con frequenze assolute e relative. Le differenze tra i sessi sono state valutate utilizzando i test Wilcoxon rank-sum per le variabili continue e i test esatti di Fisher per le variabili categoriche.

Per l’analisi descrittiva dei risultati, la libertà complessiva dalla morte post-trapianto è stata stimata nei riceventi di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile utilizzando i metodi di sopravvivenza Kaplan-Meier, e le differenze nella libertà stimata sono state valutate utilizzando i test log-rank. Inoltre, per tenere conto del possibile mismatch delle dimensioni sulla sopravvivenza, abbiamo stratificato il rapporto predittivo della massa cardiaca per quintili e abbiamo valutato la mortalità post-trapianto nei destinatari di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile all’interno di ogni strato.

Analisi adattata alla corrispondenza

I destinatari di trapianto di cuore di sesso femminile sono stati abbinati ai maschi in modo 1 a 1 all’interno di ogni anno di trapianto utilizzando il punteggio di propensione. Abbiamo condotto 2 serie di analisi adattate alla corrispondenza. Nella prima analisi, l’abbinamento del sesso si è basato sulle caratteristiche pre-trapianto dei riceventi, tra cui età, patogenesi dell’HF, indice di massa corporea (BMI), tempo ischemico (ore), numero di abbinamenti HLA (antigene leucocitario istocompatibile), stato del citomegalovirus, pannello di anticorpi reattivi, clearance della creatinina, bilirubina, uso di antibiotici endovena, dialisi pre-trapianto, uso di pompa a palloncino intra-aortica pre-trapianto, ventilazione meccanica pre-trapianto, VAD, precedente storia di malignità, diabete mellito, malattia vascolare periferica, fumo, malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia cardiovascolare, precedente uso di amiodarone, precedente chirurgia cardiaca e punteggio parziale IMPACT.

Abbiamo condotto ulteriori analisi per comprendere meglio le differenze nelle caratteristiche del donatore tra i riceventi maschi e femmine quando le caratteristiche del ricevente sono state abbinate utilizzando i primi dati di coppia abbinati.

Questo ci ha permesso di:

  1. Caratterizzare e riassumere le differenze di coppia in età del donatore, BMI, stato CMV, storia di ipertensione, diabete, uso di sigarette, rapporto azoto ureico nel sangue e creatinina e punteggio di rischio del donatore. Per le covariate continue, abbiamo valutato se c’erano differenze tra le coppie maschio-femmina usando i test di rango di Wilcox a coppie. Per le covariate dicotomiche, abbiamo valutato le differenze tra le coppie uomo-donna utilizzando i test di McNemar. Per il punteggio di rischio del donatore, abbiamo valutato la differenza di coppia utilizzando i test di simmetria.

  2. Valutiamo l’associazione tra le caratteristiche del donatore sopra menzionate e l’esito utilizzando la regressione di Cox stratificata, in cui le caratteristiche continue del donatore (ad esempio l’età del donatore) sono state modellate utilizzando spline penalizzate.

In base a questi risultati, abbiamo condotto analisi secondarie abbinando le caratteristiche del donatore: età, BMI, stato del citomegalovirus, storia di ipertensione, diabete mellito, storia di fumo, rapporto azoto ureico/creatinina nel sangue e rapporto PHM donatore-ricevente, oltre alle caratteristiche del ricevente sopra menzionate. Il rischio relativo di mortalità è stato quantificato utilizzando gli HR e i corrispondenti IC al 95% e i valori P sono stati valutati utilizzando le statistiche di Wald.

Per un’ulteriore analisi di sensibilità, è stata eseguita un’analisi di regressione di Cox multivariabile regolando l’età del ricevente, la patogenesi dell’HF, il BMI, lo stato sierico positivo al citomegalovirus, il tempo ischemico, la clearance della creatinina, il livello di bilirubina, il numero di corrispondenze HLA, antibiotici recenti per via endovenosa, pannello di anticorpi reattivi, storia del ricevente di uso di amiodarone, malignità, BPCO, ictus, diabete mellito, ipertensione, malattia vascolare periferica, uso di tabacco, precedente chirurgia cardiaca, punteggio IMPACT parziale e caratteristiche del donatore: età, BMI, azoto ureico/creatinina nel sangue, sieropositività al citomegalovirus e punteggio parziale DRI, uso di tabacco e rapporto PHM.

Tutte le analisi sono state condotte utilizzando R v3.4.1 con i pacchetti di sopravvivenza e optmatch. I valori di P <0,05 sono stati considerati statisticamente significativi.

Risultati

Tendenze internazionali e caratteristiche di base del ricevente

La coorte dello studio comprendeva 34 198 riceventi di trapianto di cuore (76,3% uomini, 23,7% donne) che hanno soddisfatto i criteri di inclusione ed esclusione. Il tempo mediano di follow-up era di 3,0 anni (range interquartile, 1,0-6,0 anni). La percentuale di destinatari di sesso femminile è aumentata moderatamente dal 22,4% nel 2004 al 24,5% nel 2014 (P<0,001; Figura 2).

Figura 2.

Figura 2. Numero di riceventi di sesso femminile e maschile per anno di trapianto (2004-2014) in base all’International Heart and Lung Transplantation Registry.

Diverse caratteristiche demografiche del ricevente, del donatore e del trapianto erano significativamente diverse tra i due sessi, come mostrato nella Tabella 1. Rispetto ai riceventi di sesso maschile, le donne erano più giovani (51 contro 55; P<0,001) e avevano una diversa distribuzione dell’eziologia della HF (P<0,001), con una maggiore prevalenza di cardiomiopatia dilatativa (46,8% contro 41,6%), congenita (4,8% contro 2,4%) e di altro tipo (28,6% contro 13,4%) e una minore prevalenza di cardiomiopatia ischemica (19,7% contro 42,6%). I riceventi di sesso femminile avevano anche una maggiore probabilità di avere un BMI più basso (24,9 contro 26,3 kg/m2; P<0,001), quindi più probabilmente sottopeso (6,1% contro 1,9%). Infine, i destinatari di sesso femminile avevano maggiori probabilità di essere altamente allosensibilizzati, definiti come un pannello di anticorpi reattivi >80% (7,3% contro 1,3%; P<0,001).

Tabella 1. Caratteristiche di base dei riceventi maschi e femmine inclusi nel registro della Società Internazionale per il Trapianto di Cuore e Polmone

Caratteristiche Totale Uomini Donne Valore P
N n (%) N n (%) N n (%)
Volume annuale volume annuale del centro trapianti 34 198 26 088 8110 0.042
<25 20 477 (59.9%) 15 643 (60.0%) 4834 (59.6%)
25-50 8561 (25.0%) 6458 (24.8%) 2103 (25.9%)
51+ 5160 (15.1%) 3987 (15.3%) 1173 (14.5%)
Era dei trapianti 34 198 26 088 8110 <0.001
2004-2009 19 125 (55.9%) 14 789 (56.7%) 4336 (53.5%)
2010-2014 15 073 (44.1%) 11 299 (43.3%) 3774 (46.5%)
Età, y 34 198 54 (44-61) 26 088 55 (46-61) 8110 51 (39-59) <0.001
Patogenesi delHF 34 198 26 088 8110 <0.001
Congenito 1024 (3.0%) 633 (2,4%) 391 (4,8%)
Cardiomiopatia dilatativa 14 654 (42.9%) 10 856 (41.6%) 3798 (46.8%)
Ischemico 12 705 (37,2%) 11 104 (42.6%) 1601 (19,7%)
Altro 5815 (17,0%) 3495 (13,4%) 2320 (28.6%)
tipo ABO 34 187 26 081 8106 0.003
A 14 548 (42.6%) 11 199 (42,9%) 3349 (41,3%)
AB 1934 (5,7%) 1510 (5.8%) 424 (5.2%)
B 4663 (13.6%) 3550 (13.6%) 1113 (13.7%)
O 13 042 (38.1%) 9822 (37.7%) 3220 (39.7%)
BMI 26 785 26.0 (23.1-29.4) 20 295 26.3 (23.6-29.6) 6490 24.9 (21.6-29.0) <0.001
Gruppo BMI 26 785 20 295 6490 <0.001
Sottopeso 789 (2,9%) 394 (1,9%) 395 (6.1%)
Normale 10 198 (38,1%) 7287 (35.9%) 2911 (44.9%)
Obeso 5887 (22.0%) 4552 (22.4%) 1335 (20.6%)
Sovrappeso 9911 (37,0%) 8062 (39,7%) 1849 (28.5%)
Storia delle trasfusioni 14 779 7448 (50.4%) 11 278 5757 (51.0%) 3501 1691 (48.3%) 0.005
Storia della SCD 19 092 3272 (17,1%) 14 429 2562 (17.8%) 4663 710 (15.2%) <0.001
Storia del supporto di ventilazione 33 360 3793 (11.4%) 25 482 2957 (11.6%) 7878 836 (10.6%) 0.016
Precedenti interventi di chirurgia cardiaca 19 714 9412 (47,7%) 14 842 7530 (50.7%) 4872 1882 (38,6%) <0,001
Sostegno ECMO precedente 10 327 25 (0.2%) 7330 18 (0.2%) 2997 7 (0.2%) 1.00
Prior IABP 34 198 1253 (3.7%) 26 088 988 (3.8%) 8110 265 (3.3%) 0.030
Storia dell’uso di amiodarone 17 475 5571 (31,9%) 13 267 4541 (34.2%) 4208 1030 (24,5%) <0,001
Storia di angina 15 668 2611 (16.7%) 11 853 2214 (18.7%) 3815 397 (10.4%) <0.001
Storia di HTN 19 854 9158 (46,1%) 14 983 7175 (47.9%) 4871 1983 (40.7%) <0.001
Storia della malattia dell’ulcera peptica 17 409 512 (2,9%) 13 227 407 (3.1%) 4182 105 (2,5%) 0,059
Storia della PVD 18 852 576 (3.1%) 14 281 468 (3.3%) 4571 108 (2.4%) 0.002
Storia di CVD 21 149 1012 (4.8%) 15 932 767 (4.8%) 5217 245 (4.7%) 0.76
Storia del diabete mellito 21 276 5196 (24.4%) 16 030 4196 (26.2%) 5246 1000 (19.1%) <0.001
Storia di qualsiasi tumore maligno 21 300 1392 (6,5%) 16 052 843 (5.3%) 5248 549 (10,5%) <0,001
Storia della dialisi 33 910 506 (1.5%) 25 864 380 (1.5%) 8046 126 (1.6%) 0.53
Storia della BPCO trattata con farmaci 17 610 768 (4,4%) 13 369 603 (4.5%) 4241 165 (3.9%) 0.092
Storia del consumo di sigarette 18 734 9063 (48.4%) 14 098 7372 (52.3%) 4636 1691 (36.5%) <0.001
Sostegno circolatorio temporaneo 20 649 629 (3.0%) 15 598 460 (2.9%) 5051 169 (3.3%) 0.158
VAD extracorporeo 20 733 482 (2,3%) 15 668 358 (2.3%) 5065 124 (2.4%) 0.52
Durable VAD 20 733 6046 (29.2%) 15 668 4933 (31.5%) 5065 1113 (22.0%) <0.001
IV inotropi 21 189 8101 (38,2%) 15 992 5949 (37.2%) 5197 2152 (41.4%) <0.001
Recenti antibiotici IV 33 635 2071 (6,2%) 25 661 1609 (6.3%) 7974 462 (5,8%) 0,128
Tempo ischemico, h 24 248 3.2 (2.6-4.0) 18 386 3.3 (2.6-4.0) 5862 3.2 (2.5-4.0) <0.001
Creatinina, mg/dL 21 176 1.2 (0.9-1.5) 15 951 1.2 (1.0-1.5) 5225 1.0 (0.8-1.3) <0.001
Liberazione della creatinina, mL/min 21 017 78,4 (59,6-102.4) 15 822 81.0 (62.2-104.8) 5195 70.4 (52.6-93.5) <0.001
Gruppo clearance della creatinina 21 017 15 822 5195 <0.001
>30 374 (1.8%) 194 (1.2%) 180 (3.5%)
30-49 2578 (12.3%) 1634 (10.3%) 944 (18.2%)
≥50 18 065 (86.0%) 13 994 (88.4%) 4071 (78,4%)
Albumina, g/dl 17 092 3.8 (3.3-4.2) 12 916 3.8 (3.3-4.2) 4176 3.8 (3.3-4.2) 0.135
Gruppo bilirubina 20 464 15 394 5070 <0.001
0-1 12 111 (59.2%) 8893 (57.8%) 3218 (63.5%)
1-2 5925 (29.0%) 4655 (30.2%) 1270 (25.0%)
2-4 1934 (9.5%) 1466 (9.5%) 468 (9.2%)
≥ a 4 494 (2,4%) 380 (2,5%) 114 (2.2%)
PCWP, mm Hg 18 209 19.0 (12.0-25.0) 13 710 19.0 (12.0-26.0) 4499 18.0 (12.0-24.0) <0.001
PVR, unità di legno 16 507 2,12 (1,42-3.10) 12 408 2.03 (1.36-2.95) 4099 2.42 (1.65-3.50) <0.001
PRA massima di classe mista, % 18 497 0 (0-4) 13 954 0 (0-2) 4543 0 (0-22) <0.001
Gruppo PRA massimo di classe mista, % 18 497 13 954 4543 <0.001
<10 15 095 (81.6%) 12 024 (86.2%) 3071 (67.6%)
10-49 2182 (11.8%) 1426 (10.2%) 756 (16.6%)
50-79 714 (3.9%) 329 (2.4%) 385 (8.5%)
80+ 506 (2.7%) 175 (1.3%) 331 (7,3%)
Donatore BUN a creatinina 19 339 12.50 (9.09-17.78) 14 572 12.50 (9.09-17.50) 4767 12.86 (9.09-18.36) 0.014
Età del donatore, y 34 130 34 (23-46) 26 047 34 (23-46) 8083 35 (23-46) 0.78
Corpo CMV donatore positivo 19 032 12 681 (61.4%) 14 339 9391 (60.3%) 4693 3290 (64.6%) <0.001
tipo ABO del donatore 34 188 26 080 8108 <0.001
A 13 038 (38.1%) 10 088 (38.7%) 2950 (36,4%)
AB 841 (2.5%) 681 (2.6%) 160 (2.0%)
B 3600 (10.5%) 2804 (10.8%) 796 (9.8%)
O 16 709 (48.9%) 12 507 (48.0%) 4202 (51,8%)
BMI donatore 27 479 25.6 (23.0-29.0) 20 853 25.9 (23.4-29.3) 6626 24.5 (21.9-27.8) <0.001
Gruppo BMI donatore 27 479 20 853 6626 <0.001
Sottopeso 495 (1.8%) 220 (1.1%) 275 (4.2%)
Normale 11 970 (43.6%) 8580 (41.1%) 3390 (51.2%)
Obeso 5451 (19,8%) 4365 (20.9%) 1086 (16.4%)
Sovrappeso 9563 (34.8%) 7688 (36.9%) 1875 (28.3%)
Donatore DM 20 988 629 (3.0%) 15 808 452 (2.9%) 5180 177 (3.4%) 0.043
Donatore storia di HTN 21 187 2945 (13.9%) 15 947 2207 (13.8%) 5240 738 (14.1%) 0.66
Donatore storia di uso di sigarette 20 801 4154 (20.0%) 15 661 3171 (20.2%) 5140 983 (19.1%) 0.084
Parziale punteggio IMPACT 18 531 5 (2-7) 13 954 5 (2-7) 4577 4 (1-6) <0.001
Particolare punteggio di rischio del donatore 18 888 2 (2-5) 14 232 2 (2-5) 4656 2 (2-5) 0.38
Ricevente PHM 26 846 6267 (5617-6881) 20 341 6533 (6045-7060) 6505 5128 (4717-5606) <0.001
FM del donatore 27 519 7034 (6148-7836) 20 900 7253 (6462-7991) 6619 6199 (5448-7086) <0.001
Rapporto PHM donatore-destinatario 26 642 1.113 (0.995-1.247) 20 201 1.092 (0.978-1.215) 6441 1.191 (1.059-1.370) <0.001
Gruppo rapporto PHM donatore-ricevente 26 642 20 201 6441 <0.001
Primo quintile (PHM ratio≤0.967) 5328 (20.0%) 4314 (21,4%) 1014 (15,7%)
Secondo quintile (0.967< rapporto PHM≤1.07) 5328 (20.0%) 4178 (20.7%) 1150 (17,9%)
Terzo quintile (1,07< rapporto PHM≤1.16) 5328 (20.0%) 4055 (20.1%) 1273 (19.8%)
Quarto quintile (1.16< rapporto PHM≤1.28) 5329 (20.0%) 3026 (15.0%) 2303 (35.8%)
Quinto quintile (rapporto PHM>1.28) 5329 (20.0%) 4628 (22.9%) 701 (10,9%)
Durata del follow-up, y 34 198 3.0 (1.0-6.0) 26 088 3.1 (1.0-6.0) 8110 3.0 (1.0-6.0) 0.010

BMI indica indice di massa corporea; BUN, azoto ureico nel sangue; CMV, citomegalovirus; COPD, disturbo polmonare ostruttivo cronico; CVD, malattia cardiovascolare; DM, diabete mellito; ECMO, ossigenatore a membrana extracorporeo; HF, insufficienza cardiaca; HTN, ipertensione; IABP, pompa a palloncino intra-aortica; IMPACT, Index for Mortality Prediction After Cardiac Transplantation; IV, intravenosa; PHM, massa cardiaca prevista; PRA, anticorpo pannello reattivo; PVD, malattia vascolare periferica; PVR, resistenza vascolare polmonare; e VAD, dispositivo di assistenza ventricolare.

In generale, la prevalenza di comorbidità era inferiore nelle donne che nei destinatari maschi. Avevano meno probabilità di avere il diabete mellito (19,1% contro 26,2%; P<0,001), l’ipertensione (40.7% contro 47,9%; P<0,001), malattia vascolare periferica (2,4% contro 3,3%; P=0,002), uso di tabacco (36,5% contro 52,3%, P<0,001), e precedente chirurgia cardiovascolare (38,6% contro 50,7%; P<0,001). A loro volta, i pazienti di sesso femminile avevano maggiori probabilità di avere una storia di malignità (10,5% contro 5,3%; P<0,001). Perioperatoriamente, i pazienti di sesso femminile avevano meno probabilità di richiedere amiodarone prima del trapianto (24,5% contro 34,2%; P<0,001) e meno probabilità di avere una storia di ventilazione meccanica (10,6% contro 11,6%; P=0,016) prima del trapianto.

Dal punto di vista del supporto circolatorio, i riceventi di sesso femminile avevano più probabilità di richiedere inotropi per via endovenosa (41,4% contro 37,2%; P<0,001) e meno probabilità di essere supportati da una pompa a palloncino intra-aortica (3,3% contro 3,8%; P=0,03) o VAD durevole (22% contro 31,5%; P<0,001). Non c’erano differenze statisticamente significative nella proporzione di uomini e donne supportati da un ossigenatore a membrana extracorporeo. Il punteggio IMPACT parziale mediano (range interquartile) era significativamente più basso tra le donne che tra gli uomini (4 contro 5; P<0,001). Non c’erano differenze significative legate al sesso nel punteggio parziale DRI mediano (intervallo interquartile) tra i riceventi maschi e femmine (2 contro 2; P=0,38). Il rapporto PHM donatore/destinatario era più alto nei riceventi di sesso femminile (1,19) che maschile (1,09; P<0,001).

Le tendenze descrittive per il punteggio parziale IMPACT, DRI e PHM, secondo l’anno di trapianto e stratificato per sesso, sono visualizzate nella Figura 3A a 3C. Il punteggio parziale IMPACT è aumentato nel tempo per entrambi i sessi, con un punteggio più alto nei riceventi maschi. Anche i punteggi parziali DRI sono aumentati nel tempo, ma più donne hanno ricevuto cuori da donatori con punteggi più alti (per esempio, donatori a rischio più elevato, un punteggio medio di 0,11 più alto; P=0,009). Il rapporto PHM era generalmente stabile per gli uomini e diminuito per i riceventi di sesso femminile nel tempo.

Figura 3.

Figura 3. Tendenze stratificate per sesso, 2004-2014.A, Indice parziale per la previsione della mortalità dopo il trapianto cardiaco punteggio. B, Indice parziale di rischio del donatore. C, Donor-recipient predicted heart mass.

Descriptive Outcome Analysis

La sopravvivenza non aggiustata dopo il trapianto di cuore dal 2004 al 2014, stratificata per sesso, è stata mostrata nella Figura 4. Le curve di sopravvivenza stimate nei riceventi maschi e femmine non erano significativamente diverse (P=0,83).

Figura 4.

Figura 4. Sopravvivenza dei riceventi di trapianto di cuore stratificata per sesso.

Quando la sopravvivenza è stata aggiustata per quintili di rapporto PHM, c’era una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza, con la sopravvivenza più bassa nel primo quintile (donatori sottodimensionati; Figura 5). Stratificato per quintili di PHM, l’analisi KM ha mostrato che le differenze tra i sessi non erano statisticamente significative in tutti i quintili tranne quello centrale. Nel quintile medio, le donne avevano una mortalità più alta degli uomini dopo il trapianto (P=0,031; Figura 6).

Figura 5.

Figura 5. Sopravvivenza dei destinatari del trapianto di cuore stratificato per rapporto di massa cardiaca previsto.

Figura 6.

Figura 6. Sopravvivenza basata sui quintili di mismatch della massa cardiaca prevista con rapporto di massa cardiaca previsto 1,07-1,16 stratificato per sesso.

Matched Adjusted Outcome Analysis

I destinatari sono stati abbinati 1:1 al sesso secondo le caratteristiche del destinatario definite dalle variabili del punteggio parziale IMPACT, ottenendo 7258 uomini e donne in ciascun gruppo (tabella I nel supplemento dati). L’abbinamento ha ridotto considerevolmente lo squilibrio di covariati tra destinatari di sesso femminile e maschile, e alcuni squilibri residui tra i due sessi sono rimasti dopo l’abbinamento. Ad esempio, i riceventi maschi avevano maggiori probabilità di avere una storia di ipertensione, diabete mellito, obesità, supporto VAD sinistro HeartMate II (Abbott) e un’età del donatore più giovane rispetto alle loro controparti femminili. L’HR stimato per la sopravvivenza era 1,093 (95% CI, 1,015-1,177; P=0,018), suggerendo che i destinatari femminili avevano il 9,3% di probabilità in più di morire dopo il trapianto rispetto ai destinatari maschili. In questa coppia abbinata, i riceventi di sesso femminile avevano una mortalità più elevata (HR, 1,1098; 95% CI, 1,009-1,195). Tuttavia, i riceventi di sesso femminile avevano anche più probabilità dei riceventi di sesso maschile di avere donatori con le seguenti caratteristiche: età più avanzata (P=0,005), sieropositività al citomegalovirus (P<0,001), una storia di ipertensione (P=0,014) e diabete mellito (P=0,004). Per il DRI parziale, a cui viene dato un valore intero tra 0 e 13, il Wilcoxon signed-rank a 1 lato suggerisce che il DRI tende ad essere più alto nei riceventi di sesso femminile rispetto alla controparte maschile (P=0,003). Mentre le differenze medie di DRI tra le coppie maschio-femmina erano piccole (∆=0,12) e forse non clinicamente rilevanti, sospettiamo che il DRI parziale possa non avere una granularità sufficiente per rilevare piccole differenze a causa della sua natura intera. In questa analisi a coppie accoppiate, le variabili associate a una maggiore mortalità comprendevano una maggiore età del donatore (HR, 1,122; 95% CI, 1,034-1,217; P=0,006), sierostatus del citomegalovirus positivo del donatore (HR, 1.19; 95% CI, 1.06-1.22; P=0.002), e DRI parziale (HR, 1.079; 95% CI, 1.020-1.141; P=0.008) come mostrato nella Tabella 2.

Tabella 2. Risultati della regressione di Cox stratificata dopo la corrispondenza delle caratteristiche del ricevente

Variabile HR (95% CI) Valore P
Femmina vs ricevente maschio 1.098 (1.009-1.195) 0.030
Età del donatore, y <0.001
Lineare (per aumento di 10 anni) 1,122 (1,034-1,217) 0.006
Non lineare Vedi Figura A nel supplemento dati 0.007
DRI <0.001
Lineare 1.079 (1.020-1.141) 0.008
Non lineare Vedi Figura B nel supplemento dati 0.035
Rapporto BUN-CR del donatore 0,32
Lineare (per aumento di 10 unità) 0.967 (0,876-1,068) 0,51
Non lineare Vedi figura C nel supplemento dati 0.47
BMI del donatore 0,47
Lineare (per aumento di 5 unità) 1,006 (0,992-1,021) 0.38
Non lineare Vedi figura D nel supplemento dati 0,56
rapporto PHM 0.076
Lineare 1,110 (0,921-1,338) 0,27
Non lineare Vedi figura E nel supplemento dati 0.22
CMV donatore positivo 1,190 (1,063-1,332) 0,002
Ipertensione del donatore 1.069 (0,914-1,251) 0,40
Donatore diabete mellito 0,939 (0,698-1,264) 0.68
Uso di sigarette del donatore 1,077 (0,941-1,233) 0.28

BMI indica l’indice di massa corporea; BUN-CR, azoto ureico-creatinina nel sangue; CMV, citomegalovirus; DRI, Donor Risk Index; HR, hazard ratio; e PHM, predicted heart mass.

Per mitigare i confondenti del donatore di cui sopra, i riceventi sono stati ulteriormente abbinati 1:1 per sesso in base alle caratteristiche del donatore, che includevano DRI oltre all’età del donatore, BMI, stato del citomegalovirus, storia di ipertensione, diabete mellito e storia di fumo, risultando in 5488 riceventi in ogni gruppo (Tabella II nel supplemento dati). Dopo questo aggiustamento, i riceventi di sesso femminile non avevano più una sopravvivenza inferiore (HR, 1,025; 95% CI, 0,941-1,116; P=0,57). La sopravvivenza post-trapianto dei destinatari del trapianto di cuore stratificata per sesso e abbinata ai punteggi IMPACT e DRI è mostrata nella Figura 7.

Figura 7.

Figura 7. Sopravvivenza dei destinatari del trapianto di cuore stratificati per sesso abbinato all’indice per la previsione di mortalità dopo il trapianto cardiaco e all’indice di rischio del donatore.

Analisi della sensibilità

I risultati del modello di regressione di Cox multivariato sono mostrati nella tabella III nel supplemento dati. Questa analisi concorda con il nostro abbinamento di propensione finale; non c’era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza tra destinatari di sesso femminile e maschile quando si aggiusta per le caratteristiche rilevanti del destinatario e del donatore (P=0,34).

Discussione

Il 55% dei 75.000 pazienti che sono morti per HF avanzata negli Stati Uniti nel 2015 erano donne.4,18 Date le note differenze basate sul sesso nella gestione pre-trapianto, abbiamo eseguito uno studio internazionale contemporaneo che valuta le differenze basate sul sesso dopo il trapianto di cuore per determinare se le donne hanno meno probabilità di beneficiare di questa terapia salvavita.4,19 I principali risultati di questo studio sono i seguenti: (1) il numero di donne sottoposte a trapianto di cuore è aumentato nell’ultimo decennio, ma le donne rimangono sottorappresentate; (2) le riceventi donne hanno caratteristiche di base diverse rispetto ai riceventi uomini; e (3) la sopravvivenza post-trapianto è equivalente tra uomini e donne, dopo la correzione delle caratteristiche del ricevente e del donatore.

In questa analisi del Registro ISHLT, che cattura l’80% dell’attività di trapianto nel mondo, solo 1 su 4 riceventi di trapianto è una donna. Sulla base del più recente rapporto trimestrale dei dati dell’ISHLT, non sembra esserci una differenza significativa nella proporzione di destinatari di trapianti di cuore di sesso femminile in base alla regione: 28,4% in Nord America rispetto al 27,4% in Europa, 23,9% in Australia/Asia e 29% in Sud America.20 Questo studio non valuta la causa della sottorappresentazione femminile. Non è chiaro se questo sia un riflesso delle differenze basate sul sesso nella progressione naturale della malattia cardiaca allo stadio terminale che porta a un minor numero di candidate al trapianto o il risultato di distorsioni di rinvio e selezione.3 Ci sono sempre più prove, tuttavia, che la percezione dei ruoli di genere imposti dalla società e la mancanza di supporto da parte dei caregiver possono dissuadere le donne dal perseguire il trapianto di cuore.5,19,21 Uno studio monocentrico negli Stati Uniti ha scoperto che le donne avevano una probabilità 4,7 volte superiore di rifiutare il trapianto rispetto ai candidati maschi al trapianto di cuore. Anche la mancanza di cardiologi donne curanti può influenzare le scelte dei pazienti, poiché è più probabile che le pazienti donne si sottopongano a test diagnostici e ai successivi interventi quando sono assistite da un medico donna.4,5,18 In definitiva, quando le donne sono in lista d’urgenza per un trapianto, hanno meno probabilità di essere trapiantate e più probabilità di morire o di essere rimosse dalla lista d’attesa a causa del deterioramento, rispetto ai loro omologhi maschi.22,23 Noi ipotizziamo che le candidate donne idonee al trapianto di cuore si presentino più acutamente, con un deterioramento clinico più rapido, spingendo i medici ad accettare cuori di donatori a più alto rischio rispetto alle loro controparti maschili. Nel complesso, le donne sono sottorappresentate nell’elenco dei trapiantati di cuore e, quando sono elencate con urgenza, sono spesso troppo malate per il trapianto, possono aver perso la finestra ottimale e ricevere donatori a rischio più elevato.

Le caratteristiche di base dei riceventi di trapianto di cuore differiscono in base al sesso. Nella nostra analisi, le donne erano significativamente più giovani, più probabilmente sottopeso e altamente sensibilizzate. Le donne avevano meno probabilità di avere comorbidità come il diabete mellito, l’ipertensione, la malattia vascolare periferica e l’uso del tabacco, ma avevano più probabilità di avere una storia di ventilazione meccanica e inotropi e avevano una resistenza vascolare polmonare più alta. Meno donne avevano VAD di prima generazione, ma non c’era una differenza significativa nel numero di donne con VAD di terza generazione. Analogamente, DeFillipis et al23 hanno dimostrato che le donne hanno maggiori probabilità di ricevere un VAD Heartware (Medtronic) rispetto agli uomini, forse a causa delle dimensioni più piccole di questa pompa rispetto al VAD HeartMate II.

PHM, derivato da un’equazione che incorpora altezza, peso e sesso, ha dimostrato di essere la migliore metrica per la corrispondenza delle dimensioni del donatore-destinatario, sulla base di 2 studi recenti che mostrano una migliore previsione di sopravvivenza post-trapianto a 1 e 3 anni per il rapporto PHM rispetto a peso, altezza, BMI e BSA.24,25 Kransdorf et al24 hanno dimostrato che una mancata corrispondenza PHM donatore-destinatario di <0,86, indicativa di sottodimensionamento, era associata a un aumento della mortalità a 1 anno, dove le differenze di sopravvivenza ricevente/donatore basate sul sesso non persistevano più quando si aggiustava per la mancata corrispondenza PHM. Abbiamo scoperto che in 4 dei 5 quintili, le differenze basate sul sesso sono state attenuate quando si è tenuto conto del mismatching PHM. Le donne nel terzo quintile avevano una sopravvivenza più bassa; tuttavia, questa differenza non era presente dopo la corrispondenza per le variabili parziali IMPACT e DRI.

Limitazioni

Questo studio è un’analisi osservazionale retrospettiva con una serie di variabili mancanti rilevanti come i dati della lista d’attesa, lo stato di priorità al momento del trapianto, il ricevente e la razza del donatore. L’uso di punteggi IMPACT e DRI parziali può anche rappresentare una debolezza nelle analisi, anche se abbiamo usato molte altre covariate rilevanti per la corrispondenza. Il registro ISHLT inoltre non fornisce lo stato di iscrizione (poiché questo può variare da un paese all’altro), il tempo sulla lista d’attesa o la durata dell’HF prima del trapianto. Nonostante i tentativi di abbinare le caratteristiche dei riceventi maschi e femmine, le differenze sono rimaste tra le coorti. Inoltre, in questa analisi, abbiamo esaminato la sopravvivenza; non abbiamo esaminato eventi come la disfunzione primaria dell’innesto, il rigetto acuto, la vasculopatia dell’allotrapianto cardiaco o l’infezione, per i quali possono esistere importanti differenze tra i riceventi maschi e femmine. Infine, la corrispondenza della propensione deve essere interpretata con cautela, poiché i riceventi di sesso femminile e maschile possono essere intrinsecamente diversi, e la decisione di trapianto in un dato momento può essere guidata da fattori clinici rilevanti ma non misurati, non catturati nella corrispondenza della propensione. Tuttavia, ulteriori analisi di sensibilità hanno dimostrato che non vi è alcuna differenza statistica di sopravvivenza tra i riceventi di sesso femminile e maschile dopo il trapianto, quando si aggiusta per le caratteristiche del ricevente e del donatore.

Conclusioni

I risultati di questo studio dimostrano che in una coorte contemporanea di pazienti, la sopravvivenza complessiva non differisce tra uomini e donne dopo il trapianto cardiaco. Le donne che sopravvivono al trapianto di cuore sembrano avere caratteristiche di rischio inferiori rispetto ai riceventi maschi, ma ricevono cuori da donatori a più alto rischio. Sono necessari ulteriori sforzi per affrontare le barriere relative alle disparità basate sul sesso nel campo del trapianto di cuore.

Riconoscimenti

Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto. Nessuno dei contenuti del manoscritto è stato pubblicato in precedenza.

Disclosures

Nessuno.

Footnotes

Il supplemento dati è disponibile a https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006218.

Kiran K. Khush, MD, MAS, Stanford University, 300 Pasteur Dr, Falk Research Bldg, CA 94305. Email edu

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