Abstract
Il trattamento efficace della polineuropatia sensorimotoria diabetica rimane una sfida. Per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’acido α-lipoico (ALA) per 20 settimane, abbiamo condotto uno studio multicentrico randomizzato in aperto, in cui 45 pazienti con diabete di tipo 2 e polineuropatia sintomatica sono stati inizialmente trattati con ALA (600 mg tid) per 4 settimane (fase 1). Successivamente, i rispondenti sono stati randomizzati a ricevere ALA (600 mg qd; ) o al ritiro di ALA () per 16 settimane (fase 2). Durante la fase 1, il Total Symptom Score (TSS) è diminuito da 8,9 ± 1,8 punti a 3,46 ± 2,0 punti. Durante la fase 2, il TSS è migliorato da 3,7 ± 1,9 punti a 2,5 ± 2,5 punti nel gruppo trattato con ALA, mentre è rimasto invariato nel gruppo di astinenza da ALA. L’uso di farmaci analgesici di salvataggio è stato più alto nel gruppo di astinenza da ALA rispetto al gruppo trattato con ALA (). In conclusione, nei pazienti diabetici di tipo 2 con polineuropatia sintomatica che hanno risposto alla somministrazione iniziale di 4 settimane di ALA ad alte dosi (600 mg tid), il successivo trattamento con ALA (600 mg qd) per 16 settimane ha migliorato i sintomi neuropatici, mentre il ritiro di ALA è stato associato a un uso maggiore di farmaci analgesici di salvataggio. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879.
1. Introduzione
Il diabete mellito di tipo 2 è uno dei disturbi più diffusi in Messico e nel mondo. In base ai risultati del Mexican Health and Nutrition Survey 2012 (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; ENSANUT 2012), ci sono 6,4 milioni di individui diabetici diagnosticati in Messico, e 1,8 milioni hanno complicanze diabetiche. Poiché le complicanze croniche del diabete sono associate a una notevole morbilità e a un aumento della mortalità e hanno un impatto diretto sui costi sanitari, è importante cercare trattamenti efficaci che riducano alcuni degli oneri associati alle complicanze microvascolari croniche del diabete, come la neuropatia.
DSPN è presente in circa un terzo di tutti i pazienti diabetici e predice morbilità e mortalità cardiovascolare. La neuropatia dolorosa si osserva nel 13-26% degli individui con diabete ed esercita un impatto sostanziale sulla qualità della vita. La terapia intensiva del diabete è considerata l’approccio causale per prevenire e trattare la DSPN, ma le prove attuali suggeriscono che il controllo glicemico ottimizzato di solito non è sufficiente a prevenire completamente lo sviluppo e la progressione della DSPN, soprattutto nei pazienti diabetici di tipo 2. Inoltre, la quasi-normoglicemia è difficile da raggiungere in un numero considerevole di individui con diabete. Il trattamento sintomatico del dolore neuropatico utilizzando la monoterapia analgesica è generalmente solo modestamente efficace, e la risposta inadeguata ai trattamenti farmacologici costituisce un sostanziale bisogno insoddisfatto nei pazienti con dolore neuropatico. Inoltre, questi farmaci sono stati progettati esclusivamente per alleviare il dolore, ma non per influenzare favorevolmente la fisiopatologia della neuropatia sottostante.
Lo stress ossidativo gioca un ruolo importante nella patogenesi delle complicanze microvascolari diabetiche tra cui la neuropatia. Sulla base dei meccanismi putativi alla base della DSPN, sono stati sviluppati diversi approcci terapeutici tra cui antiossidanti come l’acido α-lipoico (ALA) per diminuire lo stress ossidativo aumentato. Nello studio NATHAN 1, il trattamento di 4 anni con ALA nella DSPN da lieve a moderata essenzialmente asintomatica ha portato a un miglioramento clinicamente significativo e alla prevenzione della progressione dei danni neuropatici. Abbiamo precedentemente riportato in una meta-analisi che includeva gli studi di 3 settimane che il trattamento con ALA (600 mg/giorno i.v.) migliorava sia i sintomi neuropatici positivi che i deficit neuropatici in misura clinicamente significativa nei pazienti diabetici con DSPN sintomatica. Due meta-analisi pubblicate di recente hanno confermato questi risultati. Tuttavia, è stato concluso che quando somministrato per via endovenosa ad un dosaggio di 600 mg al giorno per un periodo di 3 settimane, ALA porta ad una riduzione clinicamente rilevante del dolore neuropatico, ma rimane poco chiaro se i miglioramenti significativi visti dopo 3-5 settimane di somministrazione orale siano clinicamente rilevanti. Pertanto, ulteriori studi in DSPN sintomatico utilizzando ALA orale per periodi di tempo più lunghi sono garantiti.
L’obiettivo di questo studio multicentrico arricchito arruolamento randomizzato ritiro in aperto è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di ALA utilizzando 600 mg qd per 16 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 e DSPN sintomatico che ha risposto a 4 settimane di trattamento iniziale antecedente con 600 mg tid.
2. Materiali e metodi
Questo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal comitato etico della Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Messico. Tutti i partecipanti hanno fornito un consenso informato scritto (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879). I pazienti diabetici di tipo 2 (secondo i criteri dell’American Diabetes Association (ADA)) con DSPN sintomatico definito come la presenza di sintomi neuropatici (dolore, parestesie o intorpidimento) sono stati invitati a partecipare a questo studio di ritiro randomizzato in aperto multicentrico con arruolamento arricchito. I criteri di inclusione erano un Total Symptom Score (TSS) >7 punti, HbA1c < 10%, e creatinina sierica <2 mg/dL. I criteri di esclusione erano l’evidenza di una malattia cardiovascolare attiva, malignità, o qualsiasi altra condizione che causa il dolore neuropatico, l’uso di farmaci analgesici, antidepressivi o antiepilettici, o qualsiasi altro farmaco volto ad alleviare il dolore neuropatico. Inoltre, sono state escluse le pazienti femmine in età fertile che non utilizzano alcun metodo di controllo delle nascite efficace e che sono sottoposte alla sorveglianza di un ginecologo abilitato. Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione hanno ricevuto 600 mg di acido α-lipoico (ALA) (Meda Pharma, Germania) per via orale tid, 30 min dopo ogni pasto principale per 4 settimane. Durante la fase 1, nessun farmaco per alleviare il dolore neuropatico era permesso. Ogni sito partecipante era incaricato di mantenere il controllo glicemico in base al giudizio dello sperimentatore tentando che tutti i pazienti fossero trattati secondo le linee guida dell’ADA. Tutti i pazienti sono stati visti una volta alla settimana e, ad ogni visita del sito, il TSS è stato valutato insieme ad un conteggio delle pillole per garantire l’aderenza al farmaco, la presenza di eventi avversi e, se necessario, gli aggiustamenti del trattamento per mantenere i livelli di glucosio entro gli obiettivi ADA. I pazienti con una riduzione di TSS >3 punti entro la fine della fase 1 sono stati selezionati per procedere con la fase 2 dello studio. I pazienti con una diminuzione <3 punti in TSS o che hanno usato altri farmaci per il dolore neuropatico sono stati esclusi dalla fase 2 dello studio.
Fase 2. I pazienti con una diminuzione di ≥3 punti di TSS dopo la fase 1 sono stati randomizzati a ricevere 600 mg di ALA per via orale qd per 16 settimane o la sospensione di ALA. I pazienti sono stati programmati per visitare la clinica ogni 2-3 settimane per TSS, monofilamento e valutazione. Se necessario, al paziente è stato prescritto un farmaco analgesico di soccorso che è stato monitorato ad ogni visita. L’endpoint primario era il cambiamento del TSS costituito da quattro componenti individuali (dolore bruciante, dolore lancinante, parestesie e intorpidimento) nei due gruppi studiati nella fase 2.
L’esame neurologico è stato eseguito al basale e dopo le fasi 1 e 2, compreso il test del monofilamento, la soglia di percezione delle vibrazioni (VPT) e i riflessi della caviglia. Un monofilamento di nylon da 10 g (Thio-Feel Meda Pharma, Germania) è stato applicato a quattro siti anatomici in ogni piede (1a, 3a e 5a testa metatarsale e superficie plantare dell’alluce distale) come precedentemente descritto (risposta corretta = 1 punto, con un massimo di 4 punti in ogni piede). Otto risposte corrette sono state considerate normali e 1-7 risposte corrette indicavano una sensazione ridotta del monofilamento, mentre una sensazione assente era considerata se nessuna risposta era corretta. La VPT è stata valutata utilizzando un diapason a 128 Hz (Thio-Vib, Meda Pharma, Germania) applicato bilateralmente alla punta dell’alluce. Le risposte sono state classificate come anormali (nessuna percezione della vibrazione), presenti (l’esaminatore percepisce la vibrazione <10 sec dopo che il paziente ha riferito la scomparsa della percezione della vibrazione) e ridotte (l’esaminatore percepisce la vibrazione >10 sec dopo che il paziente ha riferito la scomparsa della percezione della vibrazione). I riflessi della caviglia sono stati classificati come normali, diminuiti e assenti.
2.1. Analisi statistica
Tutti i dati sono stati analizzati utilizzando il software del pacchetto statistico SPSS v16. Per confrontare le variabili categoriche, è stato utilizzato il test e, per le variabili continue, è stato applicato il -test per campioni indipendenti o appaiati. I dati sono espressi come valori percentuali con intervalli di confidenza (CI) al 95% o media ± SD (Tabella 1) o media ± SEM (Figure 1 e 2).
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| I valori sono medie ± SD o percentuali con 95% CI. OADs: farmaci antidiabetici orali; VPT: soglia di percezione delle vibrazioni. |
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3. Risultati e discussione
3.1. Risultati
Forty-five pazienti hanno partecipato alla fase 1 dello studio, 12 dei quali sono stati esclusi a causa di diversi motivi tra cui 4 partecipanti con una riduzione di TSS < 3 punti, 6 soggetti che si sono ritirati dallo studio per motivi personali, e 2 individui che hanno utilizzato farmaci proibiti. I dati demografici e clinici dei pazienti al momento della randomizzazione sono riportati nella tabella 1. Durante la fase 1, la TSS è diminuita da 8,9 ± 0,3 punti a 3,5 ± 0,3 punti nel gruppo dei responder e da 7,7 ± 0,4 a 6,2 ± 0,9 punti nei non responder (Figura 1). Il corso di TSS nei due gruppi studiati durante la fase 2 è mostrato nella Figura 2. TSS è diminuito da 3,7 ± 0,5 punti a 2,5 ± 0,6 punti nel gruppo trattato con ALA (), mentre, nel gruppo di ritiro ALA, TSS è rimasto invariato con 3,2 ± 0,5 punti alla randomizzazione e 3,1 ± 0,8 punti alla fine dello studio (). Il corso delle quattro componenti individuali TSS durante la fase 2 è illustrato nella Figura 3. Il dolore bruciante e le parestesie sono diminuiti dal momento della randomizzazione alla fine dello studio (entrambi), mentre il dolore lancinante e l’intorpidimento sono rimasti invariati nel gruppo trattato con ALA.
Le percentuali con 95% CI dei pazienti con ridotta sensazione di monofilamento e vibrazione e diminuito/assente riflesso della caviglia al basale e dopo 4 settimane (fase 1) sono riportati nella tabella 2. Il VPT sia sull’alluce destro che su quello sinistro è migliorato significativamente dal basale alle 4 settimane, mentre non sono stati notati cambiamenti significativi per i restanti segni neuropatici. Le percentuali con 95% CI dei pazienti con sensazione ridotta al monofilamento e alla vibrazione e riflesso della caviglia diminuito/assente nei due gruppi studiati durante la fase 2 sono riportate nella tabella 3. Non sono state notate differenze significative tra i gruppi per i cambiamenti nei deficit neuropatici durante la fase 2.
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| VPT: soglia di percezione delle vibrazioni. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| VPT: soglia di percezione delle vibrazioni. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Le percentuali con 95% CI dei pazienti che hanno richiesto farmaci analgesici di salvataggio durante la fase 2 sono date in intervalli di 4 settimane nella tabella 4. L’uso di farmaci analgesici di soccorso è stato più alto nel gruppo di astinenza da ALA che nel gruppo trattato con ALA (76,5% contro 43,8%, ). I singoli analgesici utilizzati come farmaci di soccorso sono elencati nella tabella 5. Il corso di TSS alle settimane 8-20 nei partecipanti che hanno ricevuto il trattamento ALA e quelli in cui ALA è stato ritirato separatamente per i sottogruppi che hanno ricevuto farmaci analgesici di salvataggio e quelli che non lo hanno fatto è presentato nella Figura 4. Nel complesso, la TSS tendeva ad aumentare nei soggetti che hanno ricevuto farmaci di soccorso nel gruppo di trattamento ALA, mentre la TSS è diminuita di circa il 50% nel gruppo di ritiro dell’ALA ad un livello identico a quello visto nel sottogruppo senza farmaci di soccorso. Nei soggetti che non hanno ricevuto farmaci analgesici di soccorso TSS tendeva a diminuire nel gruppo di trattamento ALA, mentre è rimasto abbastanza costante nel gruppo di ritiro ALA. Non sono state notate differenze significative tra e all’interno dei sottogruppi che hanno ricevuto farmaci analgesici di soccorso e quelli che non l’hanno fatto.
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(a)
(b)
(a)
(b)
Nel gruppo trattato con ALA, l’HbA1c era 9,3 ± 3,0% a 4 settimane e 8,2 ± 2,2% alla fine dello studio (), mentre nel gruppo di ritiro di ALA l’HbA1c era 8,1 ± 1,4% a 4 settimane e 7,7 ± 1,7% alla fine dello studio (). Nessun evento avverso emergente dal trattamento è stato osservato durante lo studio.
3.2. Discussione
Il dolore associato alla DSPN esercita un impatto sostanziale sulla qualità della vita, in particolare causando una notevole interferenza nel sonno e nel piacere della vita. Tuttavia, l’impatto della DSPN è ancora sottovalutato sia dai medici che dai pazienti. In un sondaggio condotto nel Regno Unito, solo il 65% dei pazienti con diabete ha ricevuto un trattamento per il loro dolore neuropatico, anche se il 96% aveva segnalato il dolore al proprio medico. Un altro studio ha scoperto che al 20% dei pazienti diabetici di età >65 anni che ricevevano farmaci correlati al dolore e che avevano una diagnosi di neuropatia periferica entro 30 giorni da tali prescrizioni sono stati prescritti antidepressivi triciclici (TCA). Tra questi pazienti, quasi il 50% aveva comorbidità e/o riceveva altri farmaci che potevano rendere la prescrizione dei TCA potenzialmente inappropriata. Quindi, molti pazienti diabetici anziani con DSPN che ricevono una terapia con TCA possono essere trattati in modo inappropriato. Agenti più sicuri come l’ALA possono essere più appropriati soprattutto nella popolazione diabetica più anziana. In un sondaggio tedesco basato sulla popolazione, il 77% dei casi con DSPN non era consapevole di avere il disturbo, definito come la risposta “no” alla domanda “Un medico le ha mai detto che lei soffre di danni ai nervi, neuropatia, polineuropatia o piede diabetico?” Circa un quarto dei soggetti con diabete noto non si era mai sottoposto a un esame del piede. Anche tra i soggetti con diabete noto che hanno riferito di aver fatto esaminare i loro piedi da un medico, il 72% di quelli con DSPN è emerso di non essere consapevole di avere DSPN . Quindi, c’è ancora un’alta prevalenza di inconsapevolezza di avere DSPN clinica tra i pazienti diabetici e una frequenza insufficiente di esami professionali del piede, suggerendo un’attenzione inadeguata alla pratica della prevenzione del piede diabetico. Allo stesso modo, in Messico, di solito ci vuole un tempo relativamente lungo prima che i pazienti con DSPN ricevano una diagnosi corretta e un trattamento appropriato. Nella nostra indagine, abbiamo scoperto che i pazienti diabetici soffrono di dolore neuropatico per circa 2 anni prima di ricevere un trattamento professionale.
In questo contesto, i risultati di questo studio multicentrico in aperto con arruolamento arricchito e randomizzato (EERW) dimostrano che, nei pazienti diabetici di tipo 2 con polineuropatia sintomatica che hanno risposto alla somministrazione iniziale di 4 settimane di ALA ad alte dosi (600 mg tid), il successivo trattamento con ALA (600 mg qd) per 16 settimane ha portato al miglioramento del TSS. In particolare, il dolore bruciante e le parestesie piuttosto che il dolore lancinante e l’intorpidimento hanno contribuito al miglioramento della TSS nel gruppo trattato con ALA alla fine dello studio. Al contrario, i sintomi neuropatici non sono cambiati durante la sospensione dell’ALA per 16 settimane, ma questo potrebbe ovviamente essere realizzato solo al costo di un maggiore uso di farmaci analgesici di soccorso alla settimana 20 nel 53% dei soggetti in cui ALA è stato ritirato contro il 25% di quelli trattati con ALA. Infatti, nei soggetti che hanno ricevuto il farmaco di soccorso il TSS è diminuito di circa il 50% nel gruppo di ritiro dell’ALA allo stesso livello osservato nel sottogruppo di ritiro dell’ALA senza farmaco di soccorso alla fine dello studio. Nel contesto del meccanismo d’azione del farmaco è allettante ipotizzare che l’effetto iniziale sui sintomi neuropatici e la sensazione di vibrazione indotta dal trattamento ad alta dose di ALA è stato mediato dalla riduzione dello stress ossidativo e può persistere per qualche tempo. Quindi, la scoperta che l’efficacia persisteva nei soggetti che non assumevano farmaci di salvataggio merita ulteriori studi. Dal momento che i tassi di risposta TSS al trattamento orale con ALA sono tipicamente intorno al 50-60%, non è sorprendente che 4 pazienti (25%) in trattamento con ALA abbiano richiesto farmaci analgesici di salvataggio durante la fase 2. Anche negli studi che utilizzano analgesici efficaci per la neuropatia diabetica dolorosa, la dose media giornaliera per l’uso concomitante di acetaminofene tende ad essere simile durante il trattamento con placebo (203 mg) e il trattamento attivo (152 mg).
Gli studi ORPIL e SYDNEY 2 hanno precedentemente riportato che il trattamento orale con ALA determina una riduzione significativa dei sintomi neuropatici valutati dal TSS in pazienti diabetici con DSPN sintomatica. Tuttavia, la durata del trattamento con ALA in questi studi era solo 3 e 5 settimane, rispettivamente. Pertanto, il presente studio estende le conoscenze attuali dimostrando che il trattamento con ALA utilizzando una dose di carico di 600 mg tid per 4 settimane, seguita da 600 mg qd per 16 settimane, è efficace nel ridurre i sintomi neuropatici in pazienti con DSPN sintomatico. Abbiamo usato un disegno di studio EERW per aumentare la sensibilità rimuovendo i non rispondenti certi e per ottenere un’indicazione della proporzione complessiva di pazienti che beneficiano. I disegni arricchiti possono limitare la randomizzazione ai soggetti che hanno risposto a un trattamento e/o hanno tollerato i suoi effetti collaterali, non hanno risposto a uno o più trattamenti attivi o al placebo, o sono caratterizzati da varie caratteristiche cliniche. Tale disegno può fornire una maggiore sensibilità del test quando la randomizzazione è limitata ai soggetti che hanno dimostrato una risposta al trattamento clinicamente significativa durante una fase open-label, e le risposte al trattamento nella fase open-label sono più direttamente applicabili alla pratica clinica. Infatti, un disegno di studio EERW è stato recentemente applicato con successo in studi pivotali che valutano l’efficacia del trattamento con oppioidi nella neuropatia diabetica dolorosa.
Durante la fase iniziale di 4 settimane, il TSS è stato ridotto nei responders di quasi due terzi da 8,9 ± 1,8 punti a 3,5 ± 2,0 punti (). Ciononostante, la continuazione del trattamento con ALA con 600 mg qd per altre 16 settimane ha portato a un ulteriore calo del TSS del 32% ed è stato sicuro. Dato che la circostanza che il livello TSS raggiunto nei responders dopo la fase iniziale di 4 settimane era già relativamente basso, suggeriamo che la riduzione media TSS di 1,2 punti dopo ulteriori 16 settimane di trattamento con ALA è clinicamente significativa. Questo concetto è supportato dalla meta-analisi pubblicata da Mijnhout et al. che mostra una differenza media standardizzata (95% CI) in TSS tra ALA e placebo di 1,78 (1,10-2,45) punti. Tuttavia, si deve tenere presente che il livello basale di TSS nel gruppo trattato con ALA 600 mg qd nello studio SYDNEY 2 era di 9,4 ± 1,9 punti, simile al livello basale di TSS visto nel presente studio, ma qui lo spazio per un ulteriore miglioramento dopo 4 settimane era molto più piccolo di quanto fosse nello studio SYDNEY 2.
Un limite di questo studio è il disegno dello studio in aperto che include un braccio di controllo senza trattamento. Pertanto, non si possono escludere distorsioni dovute alla mancata inclusione del trattamento con placebo durante la fase 2 dello studio. Un’altra limitazione è che non abbiamo incluso studi di conduzione nervosa come misura oggettiva della funzione nervosa. Tuttavia, lo studio NATHAN 1 ha mostrato che il miglioramento dei danni neuropatici piuttosto che la conduzione nervosa può essere previsto dopo 4 anni di trattamento con ALA. Un punto di forza del presente studio è il suo disegno di arruolamento arricchito, che consente la selezione dei rispondenti, che rispecchia l’approccio del mondo reale al trattamento più da vicino rispetto allo studio clinico randomizzato standard.
4. Conclusioni
In questo studio multicentrico con arruolamento arricchito, randomizzato con ritiro in aperto, abbiamo dimostrato che nei pazienti che hanno risposto alla somministrazione iniziale di ALA per 4 settimane a dosi elevate (600 mg tid), il successivo trattamento con ALA (600 mg qd) per 16 settimane ha effettivamente diminuito i sintomi neuropatici, mentre il ritiro di ALA è stato associato a un maggiore uso di farmaci analgesici di salvataggio in pazienti diabetici di tipo 2 con DSPN sintomatica.
Conflitto di interessi
Dan Ziegler è consulente e/o membro del comitato consultivo delle seguenti aziende: Meda, Eli Lilly, Pfizer, Wörwag, Takeda, Glenmark, Astellas e Mitsubishi Tanabe. Carlos García era un dipendente della Bayer Mexico.
Contributo degli autori
Hector Garcia-Alcala ha progettato lo studio. Hector Garcia-Alcala e Dan Ziegler hanno scritto e curato l’articolo. Hector Garcia-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez, e Carlos García hanno contribuito al disegno dello studio, condotto lo studio e raccolto i dati.
Riconoscimenti
Gli autori desiderano ringraziare il Dr. Alexander Strom per il disegno delle figure. Questo studio è stato finanziato da MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Germania.