Discussione

Dalla prospettiva reumatologica, è facile pensare e diagnosticare il morbo di Whipple una volta che un paziente con un’artrite sieronegativa migratoria sviluppa una grave diarrea e perdita di peso. La questione principale sollevata da questo caso è se la diagnosi avrebbe dovuto essere considerata, o avrebbe potuto essere fatta, prima. I recenti progressi nella comprensione dell’eziologia del morbo di Whipple rendono opportuna una revisione di questo problema.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

George Whipple descrisse per la prima volta questa condizione nel 1907.1 Il suo paziente era un medico maschio di 36 anni che sviluppò una poliartrite intermittente e migratoria mentre lavorava come missionario medico a Costantinopoli. Un anno dopo sviluppò una tosse cronica. Sette anni dopo l’esordio iniziò ad avere febbri serali e poi sviluppò diarrea e perdita di peso. Morì cinque mesi dopo.

La condizione è rara. Nel 1985 Dobbins ha stimato che ci sono stati 2000 casi dalla descrizione originale del 1907.2 La maggior parte sono stati uomini bianchi di mezza età provenienti dagli Stati Uniti e dall’Europa. La malattia sembra essere più comune negli agricoltori e nelle persone che lavorano nel settore agricolo.3 Il nostro paziente lavorava in un deposito di latte. L’organismo causale è stato recentemente identificato come un attinomicete Gram positivo, che è stato chiamato Tropheryma whippeliif dal greco trophi (nutrimento) ed eryma (barriera) a causa della sindrome da malassorbimento che causa.4 Gli attinomiceti sono un gruppo diversificato di batteri la maggior parte dei quali sono organismi aerobi del suolo, il che può spiegare il legame con l’agricoltura.

Le manifestazioni cliniche della malattia di Whipple sono molte e diverse. Quasi tutti gli organi possono essere coinvolti. La tabella 2 elenca le caratteristiche più comunemente riportate. In circa due terzi dei pazienti, la malattia inizia insidiosamente con artralgia o un’artrite sieronegativa migratoria, non erosiva e non deformante. Questo può precedere qualsiasi altra caratteristica fino a 24 anni.56 Chiaramente la diagnosi differenziale dipende da quali altre caratteristiche cliniche sono presenti. Nel nostro paziente, la febbre era il sintomo più importante oltre all’artralgia. Questo ha portato un consulente di malattie infettive, un professore di medicina e due reumatologi a concludere che, una volta esclusa l’infezione, la malattia di Still ad esordio adulto era la diagnosi più probabile. Ma, naturalmente, l’infezione non era stata esclusa!

La diagnosi differenziale tra la malattia di Still ad esordio adulto e il morbo di Whipple non ha ricevuto molta attenzione nella letteratura medica. Questo è piuttosto sorprendente in quanto la febbre del morbo di Whipple si verifica più comunemente in pazienti che hanno anche l’artrite.6 La tabella 3 mostra un confronto delle caratteristiche epidemiologiche e cliniche delle due malattie. Se un paziente ha febbre e artrite (ma non diarrea), le caratteristiche distintive più importanti sono la presenza di un rash evanescente rosa salmone caratteristico della maggior parte dei pazienti con malattia di Still ad insorgenza adulta, nonché una marcata neutrofilia.

Non ci sono criteri diagnostici o di classificazione ampiamente accettati per la malattia di Still ad esordio adulto. Alcuni autori hanno usato i criteri EULAR o ACR per l’artrite giovanile ad insorgenza sistemica (che richiedono che l’artrite sia presente per tre mesi o sei settimane rispettivamente, più un aumento quotidiano intermittente della temperatura a 39,5°C o più). Il nostro paziente avrebbe soddisfatto questi criteri nel luglio 1994, quando ha avuto la prima sinovite documentata. Una serie alternativa di criteri è stata proposta da Cush et al10 (tabella 4) e questi sono probabilmente più specifici. Anche se il nostro paziente soddisfaceva i quattro criteri obbligatori, aveva solo uno dei criteri aggiuntivi (sierosite). Tuttavia, sia la sierosite che il coinvolgimento reticoloendoteliale si verificano nel morbo di Whipple e quindi un paziente con il morbo di Whipple potrebbe soddisfare i criteri di Cush.

DIAGNOSI ANZIANA

Quando a questo paziente fu diagnosticato il morbo di Whipple, non stava bene da sei anni, aveva frequentato quattro diversi ospedali e aveva fatto una moltitudine di indagini. Aveva prima cambiato e poi perso il suo lavoro. Aveva preso corticosteroidi e metotrexato per quattro anni. Anche se la diagnosi fosse stata presa in considerazione prima dell’inizio della sua diarrea, avrebbe potuto essere stabilita?

Black-Schaffer descrisse per la prima volta nel 1949 i caratteristici cambiamenti istologici su cui si è basata la diagnosi del morbo di Whipple.11 Egli trovò che i macrofagi schiumosi nella lamina propria della mucosa intestinale dei pazienti affetti contenevano grandi quantità di materiale PAS positivo e resistente alla diastasi. La microscopia elettronica del tessuto colpito mostra i caratteristici bacilli a forma di bastoncino che sono sia intracellulari che extracellulari12 (fig 1). I macrofagi PAS positivi e i bacilli caratteristici sono stati trovati anche in tessuti non intestinali tra cui fegato, polmone, cuore, cervello, linfonodo e sinovia.13 L’infezione intestinale con Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare (come avviene nei pazienti con AIDS) dà anche l’infiltrazione della lamina propria con macrofagi PAS positivi ma questi ultimi bacilli sono acido-resistenti mentre l’organismo di Whipple no. La biopsia intestinale può essere positiva nel morbo di Whipple prima della comparsa della diarrea, ma questo non è sempre il caso.14

La possibilità di fare una diagnosi precoce del morbo di Whipple è stata aumentata con il recente avvento delle tecniche basate sulla reazione a catena della polimerasi (PCR). Queste tecniche genetiche permettono l’identificazione di un gene specifico dell’RNA ribosomiale 16s diTropheryma whippelii nei tessuti colpiti.4 I test PCR potrebbero dimostrare il T whippelii in tessuti che non hanno mostrato alcuna evidenza di malattia istologicamente. Ramzan et al hanno esaminato 30 pazienti con malattia di Whipple confermata istologicamente e otto in cui la malattia era sospettata ma non poteva essere confermata.15 I risultati dei tessuti erano positivi in 29 dei 30 pazienti con malattia di Whipple confermata e sette degli otto di quelli sospettati di avere la malattia. Sulle biopsie prelevate dopo il trattamento, i risultati della PCR sono risultati migliori dell’istologia convenzionale nel predire le ricadute.

T whippelii è stato identificato anche nel sangue periferico e nelle cellule del versamento pleurico.16 Chiaramente sarebbe un grande progresso se il morbo di Whipple potesse essere diagnosticato con tecniche PCR sulle cellule mononucleate del sangue periferico, prima della comparsa dei sintomi intestinali. Purtroppo, questo non sembra essere un test sufficientemente sensibile. Müller et al hanno ottenuto risultati positivi dal sangue periferico su due dei quattro casi confermati di morbo di Whipple.17 Hanno concluso che il test del sangue non può essere utilizzato come sostituto della biopsia.

TREATMENT

L’ultimo aspetto da considerare in questo caso è il trattamento. Prima dell’introduzione dei regimi antibiotici nel 1952, la malattia di Whipple diagnosticata era universalmente fatale. Una varietà di regimi antibiotici sono suggeriti e nessuno ha universalmente successo. I pazienti spesso ricadono, anche dopo corsi prolungati di antibiotici, e le ricadute spesso coinvolgono il sistema nervoso centrale e possono essere progressive. È stato con questo in mente, che la risonanza magnetica di base del cervello è stata eseguita in questo paziente. È dimostrato che il cotrimossazolo penetra la barriera emato-encefalica meglio di altri antibiotici, riducendo così il rischio di ricadute nel sistema nervoso centrale.18 Nella maggior parte dei pazienti la diarrea cessa entro 2-7 giorni dall’inizio degli antibiotici e il dolore articolare entro un mese. Il trattamento deve essere continuato per almeno un anno. La malattia è troppo rara per condurre studi clinici randomizzati e controllati.