かつて車の警報機を売るテレマーケターとして働いていたが、その仕事は大嫌いだった。 テレビ出演は、イギリスのドラマシリーズ『A Touch Of Frost』（1993年）の初期エピソードで、いかつい学生を演じたのが最初。 ロビンソン・クルーソー』（1997年）にはパトリック・コナー役で出演した。 ジョナサン・ケント演出の『ハムレット』にはラールテス役で出演。 この作品はスティーブン・スピルバーグに認められ、後に『バンド・オブ・ブラザーズ』のリチャード・ウィンターズ役で起用された。

2000年の『Hearts and Bones』というシリーズでは、ダーラ・カーワンの恋敵として出演した。 その後、アメリカに戻り、ローレンス・カスダン監督の『ドリームキャッチャー』に出演し、邪悪なエイリアンに憑依された男を描いた。 主人公はアメリカ人だが、憑依されるとイギリス訛りになる。 この役の後、『Keane』に主演し、精神状態がもろいマンハッタン人が行方不明の娘を探すという役を演じた。 興行成績は悪かったが、ルイスの演技は非常に高く評価された。

TVスペシャル「Jeffrey Archer」でジェフリー・アーチャーを演じた。 真実」。 2004 年以降、数々の映画に出演し、2005 年には ShakespeaRe-Told シーズンの一環として、シェイクスピアの喜劇『Much Ado About Nothing』を BBC でテレビ化した。 ルイスは映画「Stormbreaker」でYassen Gregorovich役を演じた。 2006年には、スティーブン・ポリアコフのBBCドラマ「Friends and Crocodiles」に出演しました。 2006年11月10日、2009年5月1日、2010年11月18日、2012年4月9日、2014年10月31日にBBCのHave I Got News for Youにゲストホストとして何度も出演。

2008年にはNBCの米テレビシリーズLifeに主人公チャーリー・クルーとして出演した。 この番組は2007年9月26日にアメリカで初放送されたが、2007-08年のアメリカ脚本家組合ストライキの影響を受けていた。 第1シーズンの番組は半分しか制作されなかった。 それにもかかわらず、この番組は2008年のAFI賞で最優秀テレビシリーズ賞を受賞した。 この番組は批評家の称賛を受けたが、翌年のテレビシーズンに戻ってきたときには、夜から夜へと入れ替わり、最終的にはNBCによって、より安価な夜の番組、ジェイ・レノ・ショーのために時間枠を確保するためにキャンセルされた。 ダミアンは『エスケイピスト』のリザという脇役で出演し、同作品のプロデュースにも携わった。 2009年12月にロンドンのコメディ劇場で上演されたマーティン・クリンプ版モリエール喜劇『人間嫌い』では、主役を務めました。 2010年からは、BBC Radio 4で放送されている「Number 10」の2シーズンにわたり、トーリーの首相サイモン・レイティ役を演じている。

2011年の映画『ウィル』では、11歳のリバプールFCファンの父親、ガレスを演じました。

2011年から2013年にかけて、ショータイムのシリーズ『ホームランド』でニコラス・ブロディ軍曹として主演を務めました。 2013年には、「アリー・バーン・エシリによって開発された愛の文学の対話型アンソロジー」である「The Love Book App」の詩のナレーションを担当した。

2016年からは、ショータイム・シリーズ「Billions」で億万長者ボビー・アクセルロッド役として出演している。

ルイスは、ドラマへの貢献により、2014年の誕生日の栄誉で大英帝国勲章（OBE）に任命された

2021年2月にCBSテレビのジェームズ・コーデンとのインタビューで、ハリー王子は冗談でルイスに今後Netflixの「The Crown」のエピソードで自分を演じるキャストを提案しています

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