はじめに
プロラクチノーマはプロラクチン（PRL）産生腫瘍で、成人の下垂体ホルモン分泌腫瘍全体の40％前後を占めると言われています。 そのうちの90%までがマイクロプロラクチノーマです。 第一選択治療である内科的治療、外科的治療、放射線治療が行われます。 プロラクチノーマは、その直径1により、マイクロプロラクチノーマ（1cm以下、鞍部）とマクロプロラクチノーマ（1cm以上）に分類されます2。後者はさらに、臨床経過により、トルコ鞍部に限局する場合は非浸潤性、周囲の構造物に影響を及ぼす場合は浸潤性に分類されます。 マイクロプロラクチノーマは女性に多く、マクロプロラクチノーマは通常、男性にみられます3。
一般に、マイクロプロラクチノーマはゆっくりと成長し、マクロプロラクチノーマに変化することはほとんどありませんが、一方、マクロプロラクチノーマは通常、徐々に大きくなります4。これは、2種類の腫瘍の間に本質的に異なるタイプの行動があることを示唆しています。
治療の目標は性腺機能の回復と症状のコントロール、PRLレベルの正常化、腫瘍サイズの縮小、腫瘍成長の阻害、周辺構造の関与の防止です5。
ドパミンアゴニスト（DA）療法は、腫瘍の大きさにかかわらず、プロラクチノーマの管理における第一選択の治療アプローチである。 DA反応が不十分なために手術および/または放射線療法が必要となる一部の患者を除いて、ほとんどの症例で有効である。 これらは2つの比較的複雑なアプローチであり、必ずしも治癒的とはいえない。 ブロモクリプチンは高プロラクチン血症の治療に初めて使用された薬剤であり、胎児の発育への悪影響が認められていないことから、妊娠中のプロラクチノーマの治療に唯一承認されている薬剤である1,4。 最も頻繁に使用される他の2つのDAsは、カベルゴリンとキナゴリドです。 3剤ともPRL値の正常化と性腺機能の回復に有効であり、数年の治療で治癒することもある。 しかし、その長期的な効果は十分に評価されていない。
この研究の目的は、DA療法のみで治療した一連のマイクロプロラクチノーマ患者の症状、腫瘍サイズ、治癒の可能性に関する主要な臨床特性と長期結果を記述することである。 治癒の基準を検討し，休薬後に再発することなく治癒を達成するための最適な治療期間について分析する。 さらに、DA療法を用いたマイクロプロラクチノーマの管理とフォローアップのための臨床的に実用的なアルゴリズムを作成し、どの変数がこれらの薬剤の効果的な治療反応を決定しうるかを調査することを目的としています
材料と方法
1975年から2010年までに当センターでフォローアップした82例のプロラクチノーマ患者のシリーズについて後向き研究を実施しました。 マクロプロラクチノーマ、手術や放射線治療を受けた症例、追跡期間が2年未満の症例は解析から除外し、マイクロプロラクチノーマの患者57名を残し、全員女性であった。 4年未満では治癒とみなせないことから、さらに4年未満で医学的治療を受け治癒しなかった患者10人を除外し、最終的に合計47人の女性患者からなるサンプルを得た。
治療中止の基準
- –
症状（無月経、乳汁分泌、頭痛など）の消失
- –
下垂体腫瘍の消失：磁気共鳴画像（MRI）正常または原発空洞（PES).
- –
PRL値
ng/mL, with an adequate DA dose, during the period of least 2 years.
DA量を漸減し、1年後にPRL値が最小DA量
ng/mL に維持されたら完全離脱。
治癒は、DA離脱後少なくとも2年間、上記の特徴（PRL値が
ng/mL）が持続することと定義した。
表1は、我々の研究で収集した臨床データおよび分析データをまとめたものである。 下垂体形態学的評価は、DA療法による治療前、治療中、治療中止後に下垂体MRIを使用して実施した。 下垂体MRIは高磁場強度磁石（1.5T装置）を用い，ガドリニウム投与前後で，7～11枚，2～3mmスライス，空間分解能0.70～0.97mmで実施された。 画像は正常下垂体、鞍部内腫瘍遺残、PESに分類した。
記録した臨床的および解析的な変数。
| 臨床データ | 分析データ |
| 診断時年齢 | ヘモグラム |
| 試験終了時年齢 | 血糖値 |
| 併発疾患・治療月経異常妊娠中です。 妊娠中絶Galactorrhea (spontaneous or induced)多毛症HeadacheVisual field alterationsHeightWeightBody mass index (BMI)Arterial blood pressureWeight (IMC)DA used, dose, switching drugTime for restoring menses.妊娠中絶は、妊娠中絶は、妊娠中絶は、妊娠中絶は、妊娠中絶は、妊娠中絶は、妊娠中絶は、妊娠中絶は、妊娠中のみ。PRL値正常化までの時間下垂体MRIT正常化までの時間寛解までの時間 | CreatinineTotal cholesterol and fractionsTriglyceridesTransaminasesProlactinFSHLHEstradiolTestosterone (free and total)DHEA-S, Δ4-androstendioneF-T4、TSH |
治療中止後、MRIは最初の1年は6ヶ月ごと、その後は1年ごとに繰り返された。
統計解析
カテゴリー変数は頻度として表示した。 量的変数は平均値、標準偏差（SD）、最小値、最大値で示した。 正規分布に従わない変数については、その中央値および四分位範囲を記載した。
カテゴリー変数間の関連は、ピアソンのカイ二乗検定（χ2）（必要に応じてフィッシャーの正確検定）を用いて評価された。 定量変数はStudentのt検定（2分類による1変数比較）を用いて各独立分類変数について評価した。
p値は両側で、p
0.05のとき統計的有意とみなした。 すべての統計解析はSPSS version 15.0（IBM SPSS Statistics Inc.，米国イリノイ州シカゴ）を用いて行った。結果
診断時の年齢は29.9±8.3（16-45）歳，ベースラインの血清PRL値は129.5±87.8（33-522）ng/mLであった。 追跡期間は16.2±8.0（4-35）年であった。 医学的治療は12.8±6.7（2-27）年の期間処方された。
残りの分析については、表2に示すように、結果は治癒した女性と治癒しなかった女性で分けて表した。
Results.
| 寛解期のマイクロプロラクチノーマ | 非寛解期のマイクロプロラクチノーマ | |
| 患者 | 27 (57.6).4％） | 20（42.6％） |
| 診断時年齢 | 27.9（8.6） | 32.8（7.3） |
| ベースラインPRL | ||
| 20.4％ | 10.4％ | 153（123） |
| DA | bromocriptine のみ | 13 （48.1） | 13 （48.1％） | 8 （40％） |
| その他のDA（ブロモクリプチン2剤併用） | 14 （51.9％） | 12 （60％） |
| 臨床成績（年） | ||
| 治療 | 11.6 （5.3） | 14 （14.6 (82) |
| フォローアップ | 17.4 (7.8) | 14.6 (8.2) |
| Latest MRI | ||
| Normal | 21 (77.0) Normal> 21 (77.7％） | 11（55％） |
| pes | 6（22.2％） | 2 （10％） |
| 腫瘍遺残 | – | 7 （35％） |
| μg/l | 27 | |
| ≧20μg/l | – | |
DA.L >
治癒しなかった女性群では、12名が寛解基準を満たしたが、治療医がDA治療の継続を選択したので、このカテゴリーに含めた。
寛解カテゴリーの女性は治癒しなかった女性よりも若かった（27.9 ± 8.6 vs 32.8 ± 7.3 歳、p=0.073）であったが、評価した他の特徴の間に有意差は認められなかった。
治癒した女性群では、腺腫縮小またはPES前の治療期間が長い傾向が認められたが（8.2±4.0 vs 4.9±2.8年）、その後の治癒までの期間は両サブグループで同様であった（それぞれ5.9年と5.8年、図1）。 下垂体MRIが正常な治癒患者はPESに移行しなかった。
MRIにより治癒と判断されたマイクロプロラクチノーマ患者における寛解達成時間の平均値（SD）の比較。nMRI：正常下垂体画像、PES：原発性空鞍。
議論
マイクロプロラクチノーマに対するDA治療の最適期間は現在議論の的であり、複数の専門家は生涯にわたるDA処方が必要であると考える。 実際、イギリスの内分泌学者を対象とした調査7では、20%が治療の中止を試みていないことが確認されている。
DA治療の症状コントロール効果に関するデータは多数発表されているが、寛解率やその後のフォローアップについては十分に評価されていない。 Websterら8は，162例のカベルゴリンによる長期治療を報告したが，その観察期間は7か月に限られていた。 Verhelstら9は、同じくカベルゴリンで治療したマイクロプロラクチノーマ患者455例を28ヵ月間調査したが、忍容性と有効性の評価が主目的の試験であり、カベルゴリンは治療に対する不耐性や抵抗性が認められた症例にはブロモクリプチンに切り替えていた。 9516＞＜9326＞最も症例数が多いのはWebsterら10による459例であるが，カベルゴリンとブロモクリプチンの有効性を6カ月間比較したのみであった。 Passosら11 は、131人の患者を47ヶ月間bromocriptineのみで治療したことを報告している。 彼らは、マイクロプロラクチノーマの64％が治療中止後44ヶ月経過しても寛解を維持していることを観察した。 Colaoら12は、平均4年間カベルゴリン治療を受けた高プロラクチン血症患者200人（105個のマイクロプロラクチノーマ）を評価し、彼らは69％の寛解率を観察した
最近、治療中止の最適時期についていくつかの基準が提案されている。 例えば、Colaoら12は、カベルゴリンによる治療を36～48ヵ月間継続することを提案している。 彼らは、PRL値が正常で、下垂体MRIが陰性であるか、または腫瘍サイズが少なくとも50％縮小した後1年後に治療を中止している。 下垂体学会の専門家委員会は、DA治療下でPRL値が正常で、腫瘍が有意に縮小した後、最低3年間の治療期間を経て休薬することを提唱している。
他の論文4，12-14は、治療除去後1年目の下垂体MRIが正常でもマイクロプロラクチノーマの再発回避には不十分と指摘し、腫瘍残存が認められないか少なくとも50%の有意縮小が確認されてから少なくとも2年間DA治療を維持すべきと提言している。
臨床症状は通常DA療法開始後2～3週間で消失するが、治療中止後2～3週間で症状が再発することがあるため、この臨床正常化は必ずしも決定的な治癒を意味するものではない。 したがって、少なくとも年1回は下垂体画像を注意深く観察し、腫瘍遺残が消失するまでは治療を中止することを控えることが妥当と思われる。 彼らのシリーズでは、下垂体腫瘍の証拠がない症例でも高プロラクチン血症の再発が患者の30％に認められたが、DA中止時に腫瘍遺残がある患者では再発がより頻繁に認められた。
我々のシリーズでは、下垂体MRIの正常化またはPESの発現を達成し寛解基準を満たすためには平均6年の期間を必要とした。 このことは、下垂体MRIで腫瘍の残存が確認されなくなった後、少なくとも2～3年間DA治療を継続することを推奨するものである。 したがって、PESは必ずしもマイクロプロラクチノーマの寛解を意味するものではないと考え15,16、治癒とみなされなかった20例中2例でPESが観察されたという事実によって、このことが確認された。 しかし，その後，彼女のグループ4や他の著者1，13，14は，MRI正常化後1年待つだけでは持続的寛解は得られないと指摘し，さらに2～3年治療を継続するよう勧告している。 ArafahとNasrallah17は、少なくとも5、6年待ってから治療を中止することを勧めている。
Biswas ら7は、カベルゴリンまたはブロモクリプチンを平均3.1年間投与した患者89人の寛解率は36％と報告しており、Colaoら12による寛解率の過大評価も示唆されている。 Kharlipらによる研究において31個のマイクロプロラクチノーマの経過を記述した13の論文では、3.6年間処方されていたカベルグリンによる治療を中止してから15ヶ月後の再発率は52％に達している。 寛解した患者の半数は15ヶ月未満しか経過観察しておらず、そのうちの64％は腫瘍が残存していたことから、より高い失敗率を示している。 最近のメタアナリシスでは、Dekkersら18が、高プロラクチン血症患者743人を含む19の文献を検討した。 彼らは、マイクロプロラクチノーマの21%で寛解が達成されたことを見出し、最低3-5年のDA治療の継続を示唆しました。
我々のシリーズでは、高プロラクチン血症の診断時の年齢とPRL値は、他の報告によるものと同様でした7,11,13。
私たちの患者のほとんどはブロモクリプチンによる治療を受けたが、これはこの薬剤がプロラクチノーマの内科的管理に使用される最も古い薬剤であるためである。 ルーチンの治療法をカバエルゴリンに切り替えた場合、寛解は早く達成されず、治療期間はブロモクリプチン投与群より長かった。 これはブロモクリプチンの有効性が高いためと解釈されるが、これらの患者は若年であったことに留意する必要がある。 さらに、これらの女性はブロモクリプチンに対する抵抗性が強く、ブロモクリプチンによる「非治療」とカベルゴリンによる「治癒」の治療期間を長くする必要があったと推論される。 しかし、本研究のレトロスペクティブな性質のため、2つの薬剤の直接比較に関する決定的な結論を出す立場にはないと考えています。
閉経は、MRIが正常だった患者6人と腫瘍遺残のある患者3人に認められました。このことから、他の人々も述べているように、閉経は必ずしも寛解を決める予後因子ではないことが確認できます11、12。
我々は、寛解を達成した患者とそうでない患者の間でベースラインのPRL値に有意差を認めず、いくつかの過去の報告と一致したが、他の報告とは対照的であった7
いくつかの研究4では、腫瘍を認めなかった下垂体をマイクロプロラクティノマのカテゴリーに含めている。 しかし、これは交絡の問題であると考えられるため、この可能性は包含基準の1つとして考慮していない。 我々の経験では、高プロラクチン血症でセラー画像陰性の症例は、マイクロプロラクチノーマではなく、薬剤の併用が原因であることが多い。 このように、「自然寛解」は実際には薬物自体の中止によるものと考えられる。
下垂体画像の完全な正常化は、寛解の定義に必要な基準ではないようである。
結論
本研究では、マイクロプロラクチノーマに対する薬物治療を中止するための、より明確でわかりやすい適応を詳しく説明し、寛解を定義する基準を明らかにした。 下垂体画像は重要な役割を果たすが、感度に関する限界は認めるべきであり、PESの正常化または発現は完全かつ持続的な治癒を明白に保証するものではない。 症状がなく、最小量のDAでPRLが低レベルの選択された患者では、持続的な腫瘍残存画像は実際には臨床的関連性のない線維組織によるものである可能性がある。 我々の経験では、平均11.6±5.3年間DAを維持した後、57.4%の患者で寛解が達成された。
寛解に関連する臨床的特徴に関して、若年齢は寛解率に影響する唯一の要因であることが観察された。
臨床症状がない2年間と治療中止後の正常PRL値は、寛解を定義する妥当な基準である。 しかし、3年後でも再発することが報告されているため、長期的なモニタリングが必要である。
利益相反
著者らは利益相反を宣言していない
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