By Caroline Helwick
November 25, 2017

CLINICIANS ARE now well acquainted with BRAF mutations in advanced melanoma, but there is more to genomics in this disease than identifying BRAF and prescripting a BRAF inhibitor.この疾患はBRAFの変異を特定し、BRAF阻害剤を処方することよりも多くのことがあります。

ジョージア州シーアイランドで開催された2017 Debates and Didactics Conferenceで、エモリー大学のMelinda L. Yushak, MD, MPHは、BRAF V600E以外の変異について、どこでそれを予想するか、いつ、どのようにしてそれらを検査するか、それを持つ患者の治療方法について議論しました。

変異の頻度は部位によって異なる

変異は黒色腫では一般的であり、それらはしばしば相互に排他的である。 「すなわち、BRAF（50%）、NRAS（13.25%）、MEK1（6%）、KIT（2.6%）、CTNNB1（2～3%）、GNA11（2%）またはGNAQ（1%）です。

臨床で診断されるメラノーマの90%以上は皮膚型である。 皮膚メラノーマはしばしばBRAF変異（40％～50％）を有し、より低い程度にNRAS変異（15％～20％）を有する。 KIT異常も時折認められ、通常は日光による損傷部位に発生する。

一般的ではないのは粘膜および肢端のメラノーマ、すなわち膣、肛門、副鼻腔、および手掌または足底に発生する病変である。 これらの患者では、BRAFおよびNRAS変異はまれであるが、患者の15%から40%はKIT変異を有するであろう。

さらに少ないのはブドウ膜メラノーマで、5%を占める。 これらの患者の80％以上はGNAQまたはGNA11変異を有し、標的薬がない。 ぶどう膜の一次治療は局所療法：ブラキセラピー、陽子線、核出術である。 一般に、全体的な予後は悪く、5年および10年の累積転移率はそれぞれ25％および34％である。 診断から死亡までの期間の中央値は6ヶ月である。

ブドウ膜黒色腫のサーベイランス

「他のがんとは異なり、ブドウ膜黒色腫の転移はほとんど肝臓にのみ進みます。 このことは、局所治療の選択肢やどのようなサーベイランスを行うかを考える際に重要です」とYushak医師は述べた。

予後を決定する上で、TNM（腫瘍、結節、転移）病期は特に有用ではないが、以下のように染色体解析は有益である。

• BRCA1-associated protein（BAP1遺伝子）、第3染色体に位置する：モノソミーは予後不良と関連する。

• 8q染色体：獲得は予後不良と関連する。

• 第6染色体p: 利得は生存率の向上と関連する。

• 6q染色体：欠損は生存率の向上と関連する。

15種類の遺伝子を検査するポリメラーゼ連鎖反応（PCR）ベースの遺伝子発現プロファイリングにより、ブドウ膜黒色腫を2つのクラスに分けることができるようになった。 クラス1の患者さんは5年後に転移がない確率が95％以上であるが、クラス2の患者さんは20％以下である。 クラス1の患者さんをさらに細かく分類し、予後良好なグループ（クラス1A）と予後不良の5％（クラス1B）を見極める取り組みが行われています。

「この情報は、高リスク患者と低リスク患者を層別化できるため、臨床で患者をカウンセリングする際に非常に有用です」と、彼女は述べています。 “クラス1Aの患者は、転移のリスクが低いので、本当に定期的に腫瘍内科医に会う必要はありませんが、クラス2の患者は、少なくともサーベイランスについて議論するために、誰かに会う必要があります。”

Class 2患者の補助療法について現在推奨されているものはないです。 しかし、これは活発な研究分野であると、彼女は付け加えた。

サーベイランスの間隔については、まだ議論の余地がある。 寡小転移を早期に発見できれば、標的を絞った治療が有用かもしれないが、そのコストや偽陽性のリスクと天秤にかける必要がある。 肝機能検査などの低コストのスクリーニングは、感度が低い。

「ブドウ膜メラノーマはほとんど肝臓にしかできないので、クラス2の患者に対する私たちのアルゴリズムは、3カ月ごとのサーベイランスで、通常、肝臓超音波検査と交互に行います」と、彼女は述べています。

Focus on BRAF

Most CRITICAL mutation in melanoma is of course, BRAF. BRAFの変異の90％以上はコドン600にあり、そのうち90％以上はV600Eに、約5％はV600Kに、そして少数がV600R、V600E2、またはV600Dに存在しているのです。

「転移性黒色腫の患者さんは全員、行動可能な変異の検査を受けるべきだと思います」。

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

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BRAF変異の検査は患者の転帰を変える可能性があります。 「特定の変異を持つ患者にはさまざまな治療選択肢があり、全生存期間の改善を示すものもある」とYushak医師は強調した。 ベムラフェニブ（ゼルボラフ）＋コビメチニブ（コテリック）、ダブラフェニブ（タフィンラー）＋トラメチニブ（メキニスト）は米国食品医薬品局から承認されており、アンコラフェニブ＋ビニメチニブは臨床試験中である。

COMBI試験の最新情報

COMBI試験の最新解析により、V600変異患者におけるダブラフェニブ+トラメチニブの複数の有用性が確認された。

「これはメラノーマにとって大きな出来事です」と彼女はコメントしています。 “我々は、2年から3年後にこの組み合わせから利益を引き出す患者を見続けています。”

この組み合わせは脳転移に対しても有効で、第II相COMBI-MB試験によると、頭蓋内反応は44%から59%（コホートにより異なる）で発生し、頭蓋内病勢コントロール率は75%から88%であったという。2

「頭蓋内の反応はかなり劇的でした」とYushak医師は報告しました。 無症状でパフォーマンスステータスが良好で、局所療法の前例がない76人の患者について、頭蓋内の奏効率は58％、無増悪生存期間中央値は44％、19％であった。

最も奏効率が低かったのはV600D、K、R変異を有する患者で、「それでも44%は印象的です」と彼女は指摘した。 「この試験は、限られた患者数ではありますが、脳への転移を起こす患者の50％から90％に対して、新たな選択肢を与えてくれるものです」。

再治療は有効である

BRAF/MEK阻害剤に耐性を獲得した患者（ほとんどの患者がそうであるように）は、時には同じ薬剤で再治療を成功させることができると、患者25人の第II相試験で明らかにされました3。 ダブラフェニブとトラメチニブによる再治療により、32%に部分奏効が得られ、40%に病勢安定が認められました。

「BRAF/MEK阻害剤併用療法を受けた患者でも、再治療で奏効が得られた」と、彼女は述べた。 “これは、一部の患者、特に急速に進行する疾患や痛みを持つ患者において、貴重な利益となり得ます。”

KITにおける変異

MUTATIONS AND AMPLIFICATIONS in KITは、粘膜、acral、または慢性的に日光にさらされたメラノーマで見られる。 これらの患者はKIT阻害剤に反応する可能性がある。 イマチニブを1日400 mg以上投与した全25例の研究では、奏効率は29%で、KIT遺伝子変異を有する患者では54%に上昇したが、KIT増幅を有する患者では奏効したものはなかった4

同様に、KIT遺伝子変異を有する患者42例にニロチニブ（Tasigna）400 mg 1日2回の投与を行った研究では、奏効率は26%、48%で病勢の安定が得られた5 エキソン11変異を有するほぼすべての患者で治療に応答が見られた。 無増悪生存期間中央値は4.2カ月、全生存期間は18カ月でした。

変異検査。 どの患者、どの検査？

「転移性黒色腫の患者はすべて、実用的な変異の検査を受けるべきである」とYushak医師は提案した。

ベムラフェニブにはコバス4800 BRAF V600変異検査、ダブラフェニブにはTHxID検査があり、V600EとV600Kを検査することができます。 どちらもPCR法ですが、関連するすべての変異を同定できる次世代シーケンサーを使用すれば、より包括的な検査が可能です。 V600DおよびV600R変異を有する患者は、BRAF/MEK阻害により利益を得ることができるが、「PCRベースのアッセイでは見逃してしまう」と、彼女は指摘している。 7837>disclosure: Yushak博士は、利益相反を報告しなかった。

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in metastatic BRAF V600E/K mutant melanoma: Long-term survival and safety analysis of an phase 3 study. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB)． 多施設共同、マルチコホート、非盲検、第 2 相試験。 Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: BRAF V600変異型進行メラノーマでBRAFおよびMEK阻害剤前治療患者に対するダブラフェニブとトラメチニブの併用：オープンラベル、シングルアーム、デュアルセンター、第2相臨床試験(An open-ravel, single arm, dual-centre, phase trial). Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: KIT遺伝子異常を有する転移性悪性黒色腫患者に対するニロチニブの第II相試験。 韓国癌研究会の多施設共同試験(UN10-06)。 オンコロジスト20:1312-1319, 2015.