A Conversation With Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD
By Caroline Helwick
March 10, 2017
補助療法のリスクとベネフィット比は各個人で秤量しなければならない。
– Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhDこの引用をツイート
びまん性浸潤低悪性度グリオーマには乏突起膠腫と星細胞腫があり、原発脳腫瘍全体の約5%を占めている。 この論文の筆頭著者は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の神経外科助教授であるNancy Ann Oberheim Bush医師、PhDである。 UCSFの神経腫瘍学部門のメンバーとして、医師主導型、スポンサー型、複数機関コンソーシアム型の研究に携わっており、特に脳腫瘍患者に対する新規治療戦略を検証する第I相臨床試験の開発を研究テーマとしています。 低悪性度グリオーマの分子的特徴、RTOG 9802試験、外科的切除の役割、化学療法の選択などのトピックについて、The ASCO PostからBush博士に説明を依頼した。 この分野はどのように変化しているのでしょうか。
この分野は本当に変化しています。 2016年の世界保健機関（WHO）分類では、これらの腫瘍の定義が更新され、イソクエン酸脱水素酵素（IDH）変異や1p/19pコードレションの存在など、分子的な特徴づけが行われるようになりました2 この新しい分類では、グレードII混合乏突起星腫という組織学的サブタイプも廃止されました。 3413>
最近のもう一つの進展は、放射線治療腫瘍学グループ（RTOG）9802のデータの成熟であり、高リスクの低悪性度グリオーマ患者は放射線治療と化学療法の両方を前もって行うことで、放射線治療単独に比べて有意な生存利益が得られることが示されています3。 神経腫瘍学の専門家にとっては周知の事実だと思いますが、一般腫瘍学にどれだけ情報が浸透しているかはわかりません。
Update on RTOG 9802
RTOG 9802の生存率の差は？
RTOG 9802試験では、高リスク低悪性度グリオーマに対して54Gyの放射線療法と補助化学療法（プロカルバジン、ロムスチン、ビンクリスチン：PCV）併用、非併用を比較しています3。 長期追跡調査（中央値、12年）では、併用療法により、全生存期間中央値が放射線療法単独の7.8年から13.3年に増加し、死亡率が41％減少した（P = 0.002）ことが示された。 この生存期間の延長は、放射線治療単独で進行した患者の77％が救済化学療法を受けたという事実にもかかわらず、観察された。 これらの知見により、放射線療法と化学療法は、術後補助療法を必要とする低悪性度グリオーマの標準治療となった
外科的切除
治療の最も重要な要素は、広範囲な外科的切除であるか？
はい。 手術はほとんどの低悪性度グリオーマに対する治療の主軸であり続けている。 最良の治療成績は最適な外科的切除と関連している。 あるプロスペクティブ研究では、切除範囲が90％を超えた場合の5年全生存率は97％であり、切除範囲の狭い腫瘍の場合は76％であった4
完全切除の実行可能性は腫瘍の位置によって異なる。 UCSFでは、地域で切除を受けた患者が、最終的な切除のためにここに来ることがよくある。 腫瘍が雄弁な大脳皮質にある場合、患者は「アウェイクマッピング」や専門的な術中磁気共鳴画像法（MRI）ができる専門センターで治療を受けることが重要である。
さらなる治療の決定
切除後、腫瘍医は何をもって予後を予測し、さらなる治療を決定するのか
一般に、高リスク低悪性度グリオーマ患者には、現在放射線と化学療法の両方を先行治療し、放射線単独は行わないが、これは主にRTG 9802の結果である。 医師はこの併用アプローチのリスクとベネフィットについて患者と会話する必要がある。 低悪性度グリオーマの患者は疾患とともに長く生きることができ、放射線療法は長期的に認知障害を引き起こすリスクがある
このアプローチにはニュアンスがあると思われるが、両方の治療法を必要としない患者のサブセットを特定するデータはまだない。 ある種の患者集団は，腫瘍が成長するまで放射線療法を控えることを望むかもしれない。 また、RTOG9802では放射線治療のみと放射線治療＋化学療法を比較しており、化学療法単独群は存在しない。
術後補助療法
どのような患者が術後補助療法を見送ることができ、どのようにモニターするか
切除後の低悪性度グリオーマ患者の正確な最適管理はまだ決定されていない。 術後補助療法のリスクとベネフィットの比率は、各個人について秤量する必要がある。 切除後にさらなる治療を行わず、代わりに定期的にMRIを受けることは魅力的な選択肢であり、一部の患者ではこれが可能である。 40歳未満で肉眼的切除を行った患者さんはこのグループに入るかもしれません。
モニタリングの頻度についての質問は難しいです。 なぜなら、これらの腫瘍はゆっくりと成長し、何ヶ月から何年にもわたって変化が見られるからである。
一般に、どのような患者が前もって完全な治療を受ける必要があるのでしょうか。
一般に、患者が高リスク（40歳以上または亜全摘術を受けた場合）とみなされたら、術後に放射線療法と化学療法による術後療法を強く検討すべきです。
化学療法の選択
化学療法は常にPCVが最良の選択か
化学療法の選択も活発に研究中である。 PCVは初期の臨床試験では高悪性度腫瘍に対する有効性に基づいて使用されていたが、現在では毒性プロファイルに優れたテモゾロミドにほぼ置き換わっている。 2つの化学療法のアプローチは直接比較されていないが、RTOG 0424の初期のデータは、テモゾロミドがより長い生存期間と関連する可能性を示唆している5
今後のアプローチ
最も有望な今後のアプローチとは何か？ 特に魅力的と考えられているターゲットはmammalian target of rapamycin（mTOR）であり、入手可能なmTOR阻害剤エベロリムス（Afinitor）が候補とされている。 ベバシズマブ（アバスチン）も化学療法との併用で研究されている。 頻繁に変異するIDH複合体は、もう一つの価値ある標的かもしれない。
私たちは、免疫療法も低悪性度グリオーマに有効であることが証明されるかもしれないと考えている。 低悪性度腫瘍は成長が遅いため、複数回の免疫が可能であり、おそらく抗グリオーマ免疫のレベルが高いため、ワクチン療法は特に魅力的な方法の一つです。 UCSFでは、いくつかのワクチンの臨床試験が進行中または開発中である。 他の腫瘍の治療法を変えつつある免疫チェックポイント阻害剤も、この疾患において評価されています。
Disclosure: Dr. Bushは、潜在的な利益相反を報告していない
1. Oberheim Bush NA, Chang S: Treatment strategies for low-grade glioma in adults. J Oncol Pract 12:1235-1241, 2016.
2. Louis DN, et al: The 2016 World Health Organization Classification of tumors of the central nervous system（2016年世界保健機関中枢神経系腫瘍分類）. Acta Neuropathol 131:803-820, 2016.
3. Buckner JC, et al: Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.
4. Smith JS, et al: Role of extent of resection in long-term outcome of low-grade hemispheric glioma. J Clin Oncol 26:1338-1345、2008.
5.J Clin Oncol 26:1338-1345、2008.
5. Fisher BJ, et al: 高リスクの低悪性度グリオーマに対するテモゾロミドベースの化学放射線療法の第 2 相試験. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:497-504, 2015.
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