高齢者の亜集団は慢性的に治癒しない創傷をしばしば示し、その治癒障害は医療上の大きな問題である … 続きを読む ダウン症やプロジェロイド症候群のように老化が加速している人も、創傷治癒が遅くなったり、障害されたりする大きなリスクがある。 高齢者では、治癒プロセスのどの段階においても明らかな変化が見られる。 すなわち、IL-6やTNFαのような炎症性サイトカインの持続的な上昇と、成長因子の減少を特徴とする炎症反応の変化が見られるのである。 この組み合わせは、高レベルのTGF-βを引き起こし、傷の再上皮化を阻害することによって、傷を急性から慢性へと変化させる役割を担っている可能性がある。 加齢の加速と進行は、創傷部位へのマクロファージとT細胞の浸潤の遅滞とマクロファージの機能低下にも関連している。 また、老化したマウスでは好中球の減少が著しく、創傷の閉鎖が遅れることが示されている。

老化した皮膚に特徴的な微小循環の乱れと低灌流は、炎症反応の障害につながり、全体として生理的血管新生の段階を妨げる。

老化した皮膚のもう一つの特徴は、ECM産生の強い低下とMMP、特にMMP-2の過剰発現であり、これらはまとめて再形成段階の障害につながる。

性ホルモンは、生理的創傷治癒に役割を担っている。 さらに、高齢者の創傷治癒には性別に依存した特殊性があります。高齢男性の急性創傷の治癒は、高齢女性のそれに比べて著しく遅く、これは創傷治癒におけるエストロゲンの正の調節作用に起因しています。 課題研究では、創傷治癒に悪影響を及ぼすことが実証された。 ストレスは創傷部位の炎症性サイトカインIL-1β、IL-6、TNFαの濃度を低下させる。 また、サイトカインIL-1αや化学誘引物質IL-8の発現レベルも低下させ、結果として、生理的な創傷治癒のうまく制御された炎症段階を妨害する。 ストレスが創傷治癒に及ぼす有害な影響の一部は、増加したグルココルチコイドが免疫細胞の増殖を抑制し、創傷部位でのIL-1α、IL-1β、TNFαサイトカインの産生を減少させることに起因すると思われる。 さらに、ストレスは創傷部位のMMP-9およびMMP-2レベルの調節不全につながる。 間接的ではあるが、ストレスは喫煙、不適切なアルコール摂取、偏った栄養摂取などの有害な習慣と頻繁に関連しており、以下に詳しく示すように、それぞれが生理的創傷治癒に悪影響を及ぼしている。 タバコの煙に含まれる4000以上の物質のうち、いくつかの物質が治癒過程に悪影響を与えている。 このため、ニコチンは血管収縮を強く促し、微小循環を乱し、創傷治癒に悪影響を及ぼす。 さらに、喫煙は白血球の移動の障害、好中球の殺菌活性の低下、IL-1産生の抑制により、炎症局面を抑制する。 増殖期には、線維芽細胞の移動と増殖が減少し、コラーゲンの合成と沈着が抑制されることによって障害される。 さらに、喫煙は上皮の再生と正常な血管新生を妨げ、ECMの産生を減少させる。 全体として、喫煙者は非喫煙者に比べて創傷治癒の遅延、創傷治癒合併症の頻度の増加、創傷剥離を示す。

不適切なアルコール摂取は非生理的治癒プロセスに関連している

中程度のアルコール摂取は、心疾患に対してある程度の保護効果を示し、全体としてWHにとって有益であるかもしれない。 一方、不適切なアルコール摂取は、急性および慢性の傷害に対する個人の反応に強い悪影響を及ぼす可能性がある。 アルコールは免疫調節剤としての役割を果たすことが示されている。急性アルコール摂取は炎症性サイトカインの放出を抑制するが、慢性アルコール摂取は炎症性細胞の反応を著しく延長させる。 実験モデルでは、外傷前の大量飲酒により、TNFα、IL-1、IL-6の濃度が低下した。 ヒトのアルコール依存症患者では、免疫抑制サイトカインであるIL-10のレベルが、大きな外科的介入後に非アルコール依存症患者のレベルよりも有意に上昇した。 アルコール摂取はまた、生理的なWHに重要なT細胞増殖能の低下と関連している。 関連するマウスモデルでは、急性アルコール摂取が内皮細胞におけるVEGF受容体の発現を低下させ、HIF-1αの核発現を低下させ、それによって血管新生と創傷治癒の増殖期に影響を与えることが証明されている。 また、不適切なアルコール摂取が、生理的な再上皮化およびコラーゲン産生に悪影響を及ぼすことを示す研究もある。

バランスの悪い食事は生理的な創傷治癒に不可欠

栄養素の最適な設定は、創傷治癒の各段階の調節と、体全体の治癒能力をうまく発揮するために非常に重要である。 生理的体格指数（BMI）からの逸脱、すなわち高すぎる体格指数と低すぎる体格指数は、創傷治癒の遅延や障害にさえつながる可能性がある。 この問題の詳細な分析は以下のとおりです。

栄養失調

創傷治癒過程における細胞増殖およびタンパク質合成の必要性により、身体の栄養ニーズが増加します。 その結果、炭水化物、タンパク質、脂肪酸、ビタミン、または微量栄養素の欠乏または枯渇が、創傷治癒の障害につながる可能性がある。 特に、炭水化物は治癒過程のエネルギー源として必要であり、創傷修復に不可欠ないくつかの酵素複合体を活性化させる重要な因子であることが示されている … 特定のアミノ酸、特にロイシン、グルタミン、アルギニンは、治癒過程に必要な同化活性を有している。 さらに、タンパク質の欠乏は、白血球の貪食を減少させ、感染に対する感受性を増加させる。 脂肪酸は、非常に必要なエネルギーの追加供給源として必要であり、シグナル伝達分子として働き、炎症プロセスや細胞増殖に寄与する。 亜鉛、ビタミンB、Cなどの微量栄養素は、エネルギー生産とタンパク質合成に不可欠な補酵素として作用し、抗酸化作用を発揮する。 また、高齢者は、上記のようなWHの障害が起こるリスクが高いため、若い人に比べて50％以上のタンパク質を必要とし、タンパク質不足に陥りやすいと言われています。 したがって、世界中で約20億人の成人が太り過ぎであり、そのうちの5億人以上が肥満である 。 肥満の人は、創傷治癒の障害を含むいくつかの重篤な病態に罹患しやすいことが証明されているが、これは皮下脂肪組織で起こる低灌流と虚血作用によって説明できるかもしれない。 このように、創傷付近の組織の酸素が不足すると、酸素に強く依存する細胞の修復過程が十分に行われなくなる。 肥満の人によく見られる低血管は、さらに灌流不良を助長し、創傷部への免疫細胞の浸潤が減少するため、感染症のリスクを増大させる。 さらに、肥満の人は、創傷端の張力が増加することが多く、創傷の剥離を助長する。 その結果、皮膚のひだの湿った環境で繁殖する病原性細菌は、侵入と組織の破壊に理想的な環境を得ることになる。 最後に、皮膚と皮膚が接触することで摩擦が生じ、肥満の人に特に多く見られる潰瘍の原因となります。

病態／併存疾患

糖尿病と連鎖する併存疾患：創傷治療における主要課題

糖尿病の世界的流行は、世界中でほぼ5億人に達していますが、次の数十年の予測は極めて悲観的です。 このことは、関連する危険因子の劇的な増加、および重度の併存疾患と、乱れた生活習慣との関連性を反映している。 糖尿病患者は、急性創傷の治癒が全体的に損なわれ、糖尿病性足潰瘍のような治癒しない慢性創傷になりやすいという、個々のプロセスや治癒段階すべてにおいて障害を示している。 糖尿病の既往がある集団における下肢切断の割合は、非糖尿病集団のそれと比べて最大で 20 倍も高くなります。

糖尿病患者は、好中球の走化性、食作用、殺微生物作用が欠損しており、感染に対する高い感受性の一因となっています。 細胞浸潤の異常、マクロファージの活性化不足、マクロファージからのTNFα、IL-1β、VEGFの放出の減少、白血球機能の低下が、糖尿病患者の創傷治癒に悪影響を与えることが示されている。

糖尿病性足潰瘍の線維芽細胞は、成長因子に対する増殖反応が強く低下し、肉芽組織の形成が低下するシグナル伝達障害が特徴的です。

糖尿病患者の30～50％は末梢神経障害に苦しんでおり、潰瘍発生のリスクが高く、皮膚組織の修復が遅れる傾向にあります。 糖尿病では、SP、NPY、CGRPが低下し、CRF、α-MSH、NTが上昇するなど、神経ペプチドの全領域で強い調節異常が見られる。 これらの神経ペプチドは、化学誘引物質として作用し、血管の透過性を調節し、白血球の接着を改善し、サイトカインの発現を調節し、内皮細胞の増殖を刺激し、VEGFの放出を促進するWHのいくつかの段階において重要な役割を担っている。 MMP-2およびMMP-9の過剰な活性化は、持続的なニトロソ化および酸化ストレス、ならびに高度糖化最終生成物の過剰な形成と相まって、ECMの不安定化、必須マトリックスタンパク質および成長因子の分解を引き起こします。 糖尿病患者は、再上皮化の遅れとVEGFに対する感受性の変化を示し、その結果、血管新生が低下する。

最後に、糖尿病患者は、以下に詳細に分析するように、それぞれが個々に、また全体として、創傷治癒障害と機能的に関連している重度の合併症を強く持つ素因を持っている。

心・血管系疾患は、糖尿病患者にとって重要であり、病態のカスケードをフォローするものである

一般に、局所および/または全身の虚血を引き起こす血管疾患は、酸素供給不足や組織への必須栄養分の減少により治癒過程に強く影響します。 下肢の慢性的な創傷治癒不能は、前述のように進行した糖尿病の典型的な合併症である。 心臓の働きも重要である。 したがって、心不全は糖尿病性足潰瘍の治癒遅延の予測因子であり、予後不良と強く関連することが示されている。 さらに、心不全は静脈性下腿潰瘍の独立した危険因子です。

統計的な観点から、静脈性潰瘍だけでも、例えば米国では年間250万人もの患者に影響を与えており、患者の生活の質を著しく低下させ、医療全体にも悪影響を与えているのです。 しかし、早期診断と予防を行うことで、対応する患者層は静脈性潰瘍に起因する重篤な合併症を回避できる可能性があります。 例えば、重症虚血肢（CLI）は、治癒しない潰瘍によって特徴づけられる。 しかし、組織への血液供給を回復させることができる血管内再灌流などの的確な予防処置は、創傷治癒の質を改善するのに有効であることが示されている。 この病態の正確なメカニズムはまだよく分かっていないが、静脈還流に起因する静脈高血圧がこの疾患とその合併症の主な原因であると推測されている。 これらの創傷が持続する場合、慢性下腿潰瘍の悪性転換につながることが報告されており、したがって、明確な順序で発症する病態のカスケード、すなわち、未治療の持続性血管疾患により、創傷部位での積極的癌発生を伴う慢性非治癒創傷の仕上げのための機能リンクが明確に示されている。

がんと創傷治癒障害：多面的な相互関係

一方の創傷治癒と他方の腫瘍病理は、互いに多面的な相互関係を持っていることが特徴であり、すでに述べた他の高度に関連した医学分野とも関連しています。 独立した研究、利用可能なデータおよび文献ソースによって強く支持されている多機能リンクについて、いくつかの例を挙げて説明する：

1. 慢性的に治癒しない創傷-患部組織の癌化の高リスク

2. 関連する遺伝病（例：癌性疾患など）

4. 創傷-患部組織の癌化リスク ダウン症）-ストレス増加（SOD2の過剰産生）-修復プロセスの不足-創傷治癒障害および癌の強い素因

5. 栄養不良-非生理的低BMI-創傷治癒障害および転移性疾患の予後不良

6. 肥満-糖尿病のリスク-慢性CVDリスク-慢性非病原体への強い素因創傷治癒と癌

7. 全身性低酸素症-創傷治癒障害と攻撃的転移性疾患の強い素因

8. 慢性炎症過程-慢性非創傷治癒が初期炎症期に停滞し、後期治癒期に進展しない-慢性炎症による発がんリスクの増加

9. 自己免疫疾患-創傷治癒障害および発がんに対する強い素因

10. 分子レベルでは、。 メタロプロテアーゼ（特にMMP-2やMMP-9）の非生理的に上昇した活性や酵素複合体MMPs/TIMPsの調節異常は、創傷治癒障害と攻撃的な腫瘍の促進や転移性疾患の両方に特徴的である

上記のすべてのカスケードは基礎研究および複合医療アプローチレベルで幅広い注意が必要である。

• 慢性的に治らない傷は、癌の発生につながる可能性があります。

• 癌患者はしばしば創傷治癒の遅延や障害を示す；これらの障害は治療の成功を低下させ、攻撃的な転移性疾患の原因となる

• 創傷治癒と癌発生には共通の細胞および分子メカニズムがある

状況的に、独立研究により創傷治癒環境が腫瘍成長のための日和見基質を与えることが示唆されている . 例えば、ヒトの基底細胞癌はワクチン接種、手術、火傷、外傷などの創傷治癒の領域で観察されている。 マウスの乳癌のモデル化では、腫瘍の隣に傷をつけると腫瘍の大きさが著しく増大すること、また腫瘍部位に傷液を近づけると腫瘍の成長が強く促進されることが実証されている . さらに、乳腺マウスモデルでは、生検によって引き起こされる急性の炎症が、末梢転移のリスクを高めることが示されました。 これはおそらく、原発巣や標的臓器での炎症が、放出された腫瘍細胞の播種を促進するためであろう。

皮膚創傷では、腫瘍の存在が創傷治癒を阻害するように見える。 コンセンサスでは、サンプル数の少ない研究で、癌患者における治癒しない創傷の割合が高いことが記録されている。 別の研究では、口腔癌を持つラットの皮膚創傷治癒過程における細胞および分子の変化を調べた。 巨視的なレベルでは、腫瘍のない対照群と比較して、創傷治癒の割合が減少していることが証明された。 顕微鏡レベルでは、創傷部における未熟なマクロファージの数が増加し、治癒に対する悪影響が確認された。 腫瘍を持つマウスでは、これらのマクロファージの成熟度が低下しており、創傷治癒の炎症プロセスに悪影響を及ぼしていることが確認された。 腫瘍は、免疫調節遺伝子であるTlr4、IL-1β、Ccl2、IL-10、Ccl3、Cxcl1の発現レベルを低下させ、これらは生理的な創傷治癒に必須であることがわかった。 以上のデータを総合すると、特に免疫細胞の生理的な動員、炎症反応の開始と消失が、腫瘍の存在によって抑制され、創傷治癒の障害に寄与していることが明らかになった。 最後に、ほとんどの研究で、がん患者の約40～80％が栄養不良であることが示されており、感染に対する感受性が高まり、全体的に創傷治癒が遅れる傾向にある。 このため、以下の「感染」の章をご覧ください。

感染は宿主の治癒過程を損なう

創傷への感染は治癒過程を強く遅らせる外因性因子である。 生きた細菌や細菌毒素は、どちらも炎症性サイトカインの強力なアップレギュレーションと長時間の活性、過剰な炎症反応、患部組織の損傷につながる。 さらに、侵入した細菌だけでなく、動員された炎症細胞も、ECMや成長因子を分解するマトリックスメタロプロテアーゼの過剰発現を引き起こし、創傷床を過負荷状態にする。 糖尿病のようないくつかの病態は、一方では有効でない免疫反応、他方では全身的な酸素供給不足の相乗効果により、慢性感染症のリスクを高めることが知られており、どちらも感染のリスクを劇的に高めている。 これらのバイオフィルムは、宿主である細菌に高い保護環境を提供し、いかなる抗生物質治療に対してもより抵抗性を高める。 創傷内に細菌膜が形成されると、炎症性免疫反応、肉芽組織の形成、宿主の損傷組織の再上皮化など、重要な治癒過程が損なわれます

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