嚢胞性線維症

定義

嚢胞性線維症（CF）は、肺、消化器、汗腺および男性の生殖能力を冒す遺伝性の疾患である。

Description

嚢胞性線維症は、塩分と水分を細胞内外に移動させる体の機能に影響を与えます。 この欠陥により、肺や膵臓から異常に濃い粘液が分泌され、通路を塞いで適切な機能を果たせなくなります。 毎年、約1,000人の赤ちゃんがCFを発症して生まれてきます。 CFは、主に北欧系の白人が発症します（3,200人に1人）。 ヒスパニック系（9,200人に1人）、アフリカ系（15,000人に1人）、アジア系（31,000人に1人）では、その割合はかなり低くなります。
ほとんどのCF患者は2歳までに診断され、CFの多くの症状は薬や栄養補助食品で治療することができます。 呼吸器系や消化器系の合併症に細心の注意を払い、迅速に治療することで、CF患者の期待寿命は劇的に延びています。 1950年代には、CFの子供が6歳を過ぎることはほとんどありませんでしたが、現在では、CF患者の約半数が37歳を越えて生活しており、治療法の改善により、寿命の中央値は上昇すると予想されています。

原因と症状

原因

嚢胞性線維症は遺伝性の疾患であり、個人の遺伝子に生じた欠陥により発症すると言われています。 遺伝子は、タンパク質の生産のための設計図として機能することにより、細胞の機能を制御している。 タンパク質は、細胞内で様々な機能を担っています。 CFの原因となる遺伝子は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレータ（CFTR）遺伝子と呼ばれるもので、この遺伝子に欠陥がある場合、CFを発症します。 この1つの遺伝子に欠陥があると、CFのすべての結果が引き起こされます。 CFTR遺伝子には、CFの原因となる1,600以上の欠陥があることが知られています。 しかし、CFTR遺伝子に欠陥のある人の約70％は、デルタF508として知られる同じ欠陥を持っています。
文章が、それぞれが文字からなる長い単語の列で構成されているように、遺伝子も、それぞれがヌクレオチドという化学文字からなる長い化学単語の列であると考えることができます。 文章が文字を並べ替えることで変化するように、遺伝子もヌクレオチドの文字の並びを変えることで変異、つまり変化することができるのです。 CFの遺伝子異常は点突然変異と呼ばれ、遺伝子の長さ方向の小さな一点だけに変異があることを意味します。 つまり、デルタF508変異は、CFTR遺伝子内の何千もの「文字」のうち、1つが失われたものなのです。 その結果、設計図から作られたCFTRタンパク質は、間違って作られ、その機能を正しく果たすことができません。
CFTRタンパク質は、粘液の産生を助けます。 粘液は、塩分、水分、糖分、タンパク質が複雑に混ざり合ったもので、肺や膵臓を含む体内の多くの通路を洗浄し、潤滑油となり、保護します。 CFTRタンパク質の役割は、塩化物イオンが粘液産生細胞から出るのを可能にすることです。 塩化物イオンが細胞から出ると、水も一緒に出て、粘液を薄くする。 このようにして、CFTRタンパク質は、粘液が濃くなってドロドロにならないようにし、粘液が通路に沿って着実に移動して浄化を助けるのを助けます。
CFでは、欠陥のあるCFTRタンパク質が、粘液産生細胞から塩化物イオンを出すのを阻止しています。 細胞から排出される塩化物が少なくなると、水分も少なくなり、粘液が濃くなり、粘着性が高くなります。 粘液は通路を自由に動くことができなくなり、詰まってしまう。 膵臓では、通路が詰まることで消化酵素の腸への分泌が妨げられ、消化、特に脂肪の消化に重大な障害をもたらし、栄養失調につながる可能性があります。 肺に溜まった粘液が気道をふさぎ、空気の入れ替えがうまくいかず、肺気腫になることもあります。

Cystic Fibrosisの遺伝

CFの遺伝パターンを理解するためには、遺伝子には実際に2つの機能があることを認識することが重要である。 まず、前述したように、タンパク質を生産するための設計図として機能する。
各人とも、卵子と精子を除く体内の各細胞に、CFTR遺伝子を含む各遺伝子のコピーを2つずつ持っています。 精子や卵子を作る細胞では、遺伝子の2つのコピーが分離し、それぞれの卵子や精子にはそれぞれの遺伝子のコピーが1つだけ含まれるようになります。 受精の際、精子と卵子が結合すると、新しく作られた細胞は再び、母親（卵子）と父親（精子）から提供されたそれぞれの遺伝子のコピーを2つ持つことになります。 例えば、CFTR遺伝子の場合、ある人は正常なコピーを2つ持っているかもしれませんし、正常なコピーと変異したコピーを1つずつ持っているかもしれませんし、変異したコピーを2つ持っているかもしれません。 変異したコピーを2つ持つ人は、嚢胞性線維症を発症します。 1つの変異コピーを持つ人は、保因者と呼ばれる。 保因者は、CFの症状はありませんが、変異したCFTR遺伝子を子供に伝えることができます。
2人の保因者が子供を持つ場合、妊娠するたびに4分の1の確率でCFの子供を持つことができます。 また、4人に2人の確率で保因者の子供が生まれ、4人に1人の確率で2つの正常なCFTR遺伝子を持つ子供が生まれると言われています。 嚢胞性線維症財団によると、北欧系のアメリカ人の約29人に1人がCF遺伝子の変異を持つ保因者であり、ヒスパニック系アメリカ人の46人に1人、アフリカ系アメリカ人の65人に1人、アジア系アメリカ人の90人に1人が保因者であるという。
このような有害な結果をもたらす変異遺伝子が、これほど一般的に残っていることは不可解に思われるかもしれません。 現在では、CF遺伝子が残っている理由は、保菌者（遺伝子のコピーを1つだけ持つ人）が、コレラ（腸に感染して激しい下痢を起こし、しばしば脱水症状で死亡する微生物）の影響を完全に受けないからだと考える研究者もいます。 CF遺伝子を1つ持っているだけで、コレラ感染の影響を完全に防ぐことができ、CFの症状を引き起こすには十分ではないと考えられています。 この現象は「ヘテロ接合体の優位性」と呼ばれ、鎌状赤血球などの他の遺伝子疾患でも見られ、有害な欠陥遺伝子をかなり高い頻度で遺伝子プールに残すことができるのです。 また、汗腺や男性の生殖能力にも影響があります。

消化器系

CFを発症した赤ちゃんの7～10%は、出生時にメコニウムイレウスを発症します。 メコニウムとは、赤ちゃんが生後初めて出す黒い便のことで、イレウスとは、消化管の閉塞のことです。 イレウスを起こした新生児の糞便は、腸腺からの濃厚な粘液の存在により、濃厚で粘着性のあるものとなっています。 メコニウムイレウスは腹部の腫脹や嘔吐を引き起こし、出生後すぐに手術が必要になることも少なくありません。 メコニウムイレウスがある場合、CFの可能性が高 いと考えられている。 しかし、境界例では、「牛乳アレルギー」と誤診されることもある。
その他の腹部症状は、膵臓から腸への消化酵素の供給がうまくいかないことで生じるものである。 正常な消化の間、食べ物が胃から小腸に通過するとき、吸収のために栄養素を分解するのを助ける膵臓の分泌物と混合されます。
CFでは、厚い粘液が膵管を塞ぎ、瘢痕組織の形成によって最終的に完全に閉鎖され、膵臓不全として知られる状態になります。 膵臓の酵素がなければ、大量の未消化の食物が大腸に流れ込みます。 この豊富な食物に対するバクテリアの作用により、ガスが発生し、腹部が膨張することがあります。
栄養素の消化吸収が悪いだけなので、CF患者はしばしば貪欲に空腹を訴え、体重が少なく、年齢の割に背が低いことがあります。 CFを長期間治療しない場合、貧血、腹部膨満感、逆説的ではあるが食欲不振などの栄養失調の症状が現れることがある。
糖尿病は、CF患者の年齢が上がるにつれて、その可能性が高くなる。 膵臓の瘢痕化は、インスリンを産生する膵臓の細胞を徐々に破壊し、1型インスリン依存性糖尿病を引き起こします。 肝臓の問題は、あまり一般的ではありませんが、肝臓内の脂肪の蓄積によって引き起こされることがあります。
その他の消化器症状としては、直腸粘膜の一部が肛門からはみ出る直腸脱、腸閉塞、まれに腸管の一部が隣接する部分の上に滑って血液供給を絶つ腸重積などがある。 これらの人々のほとんどは、デルタF508変異ではなく、別の変異を持っており、おそらくCFTRタンパク質の少なくとも一部が膵臓で正常に機能することができるのであろう。

呼吸器

呼吸器には、鼻、喉、気管（または気管）、気管支（各肺で気管から分岐する）、小さな気管支、肺胞という盲嚢があり、そこで空気と血液との間でガス交換が行われています。 これは、通常、X線検査で確認することができ、CFの診断に役立つことがあります。 しかし、この腫れは、副鼻腔炎と呼ばれ、問題を起こすことはほとんどなく、通常、治療の必要はありません。
鼻ポリープ（成長）は、CF患者のおよそ5人に1人がかかっていると言われています。 これらの増殖は、癌ではないため、厄介なものでない限り、除去する必要はありません。 鼻ポリープは、CFのない高齢者、特にアレルギー体質の人に見られますが、CFのない子供にはまれです。
肺は、CFの最も生命を脅かす影響のある場所です。 濃厚で粘着性のある粘液の生成により、感染の可能性が高まり、感染防御能力が低下し、炎症や腫れを引き起こし、肺の機能的能力を低下させ、肺気腫につながる可能性があります。 CF患者は、肺に慢性的に細菌が存在する状態で生活しており、肺感染症は、CF患者の主な死因となっています。
CF患者は、感染症から身を守る能力が低下しています。 気管支と気管支は、通常、細菌やウイルスを含む異物を捕捉する薄い透明な粘液を産生します。 これらの通路の表面にある小さな毛のような突起が、粘液をゆっくりと掃き出し、肺から気管を上がって喉の奥に行き、そこで飲み込んだり咳き込んだりすることがあります。 この「粘液繊毛エスカレーター」は、肺感染に対する主要な防御手段の一つである。
CFの粘液が濃くなると、肺からの排出が容易にできなくなり、肺組織への刺激や炎症が増加する。 この炎症は通路を膨らませ、部分的に閉鎖し、さらに粘液の動きを妨げます。 同時に、粘液が豊富な栄養源であることから、感染症も起こりやすくなります。 気管支炎、気管支炎、肺炎は、CF患者の間で頻繁に起こります。 最も一般的な感染菌は、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、緑膿菌である。 また、ごく一部のCF患者は、現在のほとんどの抗生物質に耐性を持つ細菌であるBurkholderia cepaciaによる感染症にかかっています（Burkholderia cepaciaは以前はPseudomonas cepaciaとして知られていました）。 これらの白血球は、さらに炎症を引き起こし、未治療のCFが示す負のスパイラルが続きます。
粘液が蓄積すると、肺の小さな通路を塞ぎ、肺の機能量を減少させることがあります。 十分な空気を吸うことが難しくなり、疲労感、息切れ、運動不耐性などがより一般的になってきます。 空気は呼気よりも吸気の方が通過しやすいため、時間が経つと肺の一番小さな部屋である肺胞に空気が閉じ込められるようになります。
理由は不明ですが、呼吸器感染症を繰り返すと、手足の指の最後の関節が大きくなる「趾瘤（しりゅう）」ができます。 CFの人は、通常よりも塩分の多い汗をかくため、汗の塩分濃度を測定することが、CFの最も重要な診断検査となります。 また、親は、乳児にキスをしたときに塩辛い味が することに気づくかもしれない。 塩分の過剰摂取は、長時間の運動や暑さを除けば、 通常、問題となることはない。 年長者や成人の CF 患者の多くは、塩分を多く含む食品を食べる ことで、この余分な塩分損失を補っているが、乳幼児 は、特に夏場にその影響（熱中症など）を受ける危険性 がある。 熱中症は、無気力、衰弱、食欲不振が特徴で、緊急事態として対処する必要があります。

不妊症

男性のCF患者の98%は、精巣から精子を運ぶ管である精管に完全な障害または欠損があり、不妊症です。 CFの少年や男性は、正常な精子を形成し、性ホルモンのレベルも正常ですが、精子が精巣から出ることができないため、受精は不可能となります。 CFを持つ女性のほとんどは、妊娠可能であるが、 CFを持たない女性よりも妊娠しにくい場合が多い。 男の子でも女の子でも、思春期が遅れることがよくありますが、これは栄養不良や慢性の肺感染による影響である可能性が高いと言われています。

診断

嚢胞性線維症の検査は、繰り返される胃腸や呼吸器の症状、あるいは塩辛い汗についての懸念が引き金となることがあります。 メコニウム・イレウスで生まれた子どもは、退院前に検査を受けます。 CF の既往歴のある家族は、特に、すでに CF を発症している子供がいる場合、すべての子供に検 査を受けさせることを望むかもしれない。 汗の検査
汗の検査は、最も簡単で正確なCFの検査です。 この検査では、少量のピロカルピンという薬物を皮膚につけます。 その後、非常に小さな電流をその部分に流し、ピロカルピンを皮膚に送り込みます。 この薬物により、治療部位の発汗が促される。 その汗をろ紙に吸い取り、塩分濃度を分析する。 CF患者の塩分濃度は、通常の1.5倍から2倍となる。 この検査は、新生児を含むあらゆる年齢の人に行うことができ、その結果は1時間以内に判明する。 9223>遺伝子検査
1989年にCFTR遺伝子が発見されたことにより、CFの正確な遺伝子検査が可能になりました。 少量の血液や組織サンプルから得られた遺伝子を分析し、特定の変異を調べます。変異した遺伝子のコピーが2つ存在すれば、ごく少数のケースを除いて、CFの診断が確定します。 しかし、考えられる変異は非常に多く、その すべてを検査することは、費用と時間がかかりすぎるた め、遺伝子検査が陰性でも、CFの可能性を否定することはで きません。 出生前の遺伝子検査は、羊水穿刺により可能である。 すでに一人のCFの子供を持つ夫婦の多くは、その後の妊娠で出生前検査を受けることを決め、その結果をもとに妊娠を継続するかどうかを判断している。 このような家族の兄弟は、通常、未診断の CFがあるかどうか、また、家族計画の参考とするた めに、保因者であるかどうかを知るための検査を受け ている。

新生児スクリーニング

現在、いくつかの州では、IRTテストと呼ばれる検査で、新生児のCFスクリーニングを義務付けています。 この血液検査は、免疫反応性トリプシノーゲンのレベルを測定するもので、一般に、CFの赤ちゃんは、そうでない赤ちゃんに比べて、トリプシノーゲンのレベルが高くなります。 この検査は、出生直後に多くの偽陽性結果をもたらす ため、数週間後に再度検査をおこなう必要がある。 9223>治療法
CFを治療する方法はありません。 過去数十年の間に治療法は大きく進歩し、ほとんどのCF患者の寿命と生活の質は向上しています。 栄養失調や感染症で幼い子供が弱るのを防ぐには、早期診断が重要です。 適切な管理により、多くの CF 患者が学校やスポーツで存分に活躍しています。

栄養

CF 患者は通常、高カロリーの食事とビタミン補助食品を必要とします。 CF患者の身長、体重、成長は、定期的にモニターされます。 ほとんどのCF患者は、膵臓からの不十分な分泌物を補うために、膵酵素を摂取する必要があります。 膵酵素を含む錠剤を毎食服用する。錠剤の大きさや食事内容にもよるが、20錠も必要な場合がある。 膵臓酵素を使用しても吸収が不完全なため、CFの人は、CFでない人に比べて約30%多く食品を摂取する必要がある。 脂肪は必須脂肪酸と豊富なカロリーの源であるため、低脂肪食は特別な場合を除いて推奨されません。
CF患者の中には、特殊な食事や酵素を使用しても、食事から十分な栄養素を吸収できない人がいます。 このような人々には、経管栄養が選択肢となる。 鼻から入れるチューブ（経鼻胃管）や腹壁から入れるチューブ（胃瘻）を使って、栄養を直接胃に入れることができる。 また、小腸に挿入する空腸瘻チューブも選択肢のひとつです。 経管栄養は、夜間の就寝中を含め、いつでも栄養補給が可能であり、常に良質な栄養を摂取することができます。

呼吸器の健康

CF患者の呼吸器の健康を維持する鍵は、定期的なモニタリングと早期の治療です。 肺機能検査は、肺活量や呼吸努力の変化を把握するために頻繁に行われます。 痰の分析は、肺の中に存在する細菌の種類を調べるために行います。 胸部X線検査は通常、少なくとも年に1回行われます。 放射性ガスを用いた肺のスキャン検査では、X線検査では見えなかった閉塞部位が見えることがあります。 肺の循環は、血流に放射性物質を注入することでモニターすることができます。
CF患者は、慢性的な細菌コロニー化、つまり、肺が常に数種類の細菌の宿主となっている状態で生活しています。 全身状態、特に栄養状態が良好であれば、免疫系を健康に保つことができ、これらの細菌コロニーが肺組織に対して症状を伴う感染や攻撃を始める頻度を減らすことができるかもしれません。 運動は、健康を維持するためのもう一つの重要な方法 であり、CF患者は、定期的な運動プログラムを維持す ることが推奨される。
粘液のコントロールは、CF管理 の重要な側面である。 肺に溜まった粘液を取り除くことは、感染症の予防に 役立つ。 姿勢ドレナージは、重力によって粘液エスカレーターを補助するために用いられる。 この方法では、CF患者は頭を下にして傾いた面に横たわり、肺の排液を行う部位に応じて、腹、背中、横を交互に繰り返す。 助手が胸郭をトントンと叩いて、分泌物を緩める。 フラッターと呼ばれる器具は、チューブの中にステンレス球を入れたもので、分泌物を緩めるもう一つの方法である。 ステンレスの球を筒状にしたもので、息を吐くと球が振動し、その振動が肺の中の空気を逆流させる。
気道が粘液で詰まるのを防ぐために、いくつかの薬剤が利用可能です。 気管支拡張薬（例：アルブテロール）は、気道を広げ、ステロイドは炎症を抑え、粘液溶解薬（例：ドルナーゼアルファ）は分泌物を緩め、濃い粘液に含まれる死んだ白血球やバクテリアのDNAを分解するのに役立ちます。 特に、Burkholderia cepaciaという細菌は、CFでない人にはほとんど存在しません。 健康上の観点からは、他の CF 患者との接触を避けることが理想的であるが、 CF 診療所が主要な診療所であるため、通常これは現実的ではないし、 多くの CF 患者の心理的、社会的ニーズを満たすものでもない。 CF センターでは、最低限、CF 患者と の長時間の密接な接触を避け、頻繁に手洗いをす るなど衛生面に気を配ることを勧めている。 また、一部のCFクリニックでは、B. cepaciaのコロニーがある人とない人で予約の曜日を変えている。

医師によっては、感染時のみ抗生物質を処方する人もいれば、長期の抗生物質治療を希望する人もいる。 抗生物質の選択は、発見された特定の生物または生物に依存する。 一部の抗生物質は、エアロゾルとして直接肺に投与される。 抗生物質の治療は、長期的かつ積極的に行われます。
肺疾患の進行に伴い、補助的な酸素が必要となる場合があります。 肺疾患の進行に伴い、酸素吸入が必要となる場合があります。呼吸不全に陥り、一時的に人工呼吸器の使用が必要となる場合があります。
肺移植は、CF患者にとってますます一般的になり成功を収めていますが、肺移植を受ける人の数は、利用できる肺の数によって限られており、希望者よりもはるかに少なくなっています。 しかし、移植は治療法ではなく、ある病気と別の病気を交換するようなものだとも言われています。 長期の免疫抑制が必要で、他の種類の感染症にかかる可能性が高くなる。 非ステロイド性抗炎症薬であるイブプロフェン（NSAID）の長期使用は、おそらく肺の炎症を抑えることによって、一部のCF患者に効果があることが示されています。 しかし、有効量が多く、すべての人に効果があるわけで はないため、綿密な医学的管理が必要である。 イブプロフェンを必要量投与すると、腎機能を阻害し、アミノグリコシド系抗生物質と併用すると、腎不全を引き起こす可能性がある。 この手法では、CFTR遺伝子の非欠陥コピーを患部の細胞に送り、そこで取り込まれた遺伝子がCFTRタンパク質を作り出すために使われます。 理論的には優雅で単純なものですが、遺伝子治療はこれまでの試験で、免疫抵抗性、導入された遺伝子の持続時間が非常に短いこと、送達が十分に普及していないことなど、多くの困難に直面しています。
現在、新しい治療法や治療レジメンに関する多くの臨床試験が進行中です。 臨床試験の一覧はhttp://clinicaltrials.gov/に掲載されている。 治療はボランティアに無償で提供される。

代替治療

ホメオパシー医学では、嚢胞性線維症の人の生活の質を高めるために、病気の症状に対処することになる。 CFの原因は遺伝的なものであるため、治療することは不可能です。 しかし、自然療法は、全人格的な治療を目指しており、このアプローチには、以下のようなものが含まれる。

• 粘液を薄めるための粘液溶解薬
• 消化を助けるための膵臓酵素の補給
• 肺の通り道を開くための呼吸器症状
• 呼吸器症状を緩和して体を助けるための水治療法
• があります。
• 免疫強化により、二次感染の予防に役立ちます。
• 食事療法は、消化器系や栄養系の問題を治療するために使用されます。 症状をコントロールしながら 妊娠がCF患者の健康に及ぼす影響については、家族を作る前に、寿命や子供の保因者としての地位の問題と同様に、慎重に検討する必要があります。 CF患者の多くは、機能的に不妊であるが、精巣から精子を取り出す新しい方法が試みられており、より多くの男性が父親になる機会を得られるかもしれない。 2009年、CF患者の生存年齢の中央値は37歳でした。より良い早期治療のため、今日生まれたCF患者は、平均して40歳まで生きられると予想されています。
  

  予防

  嚢胞性線維症の家族歴を持つ成人は、家族計画のために、保因者の遺伝子検査を受けることができます。 また、出生前検査も可能です。

  Key Terms

  キャリア 欠陥遺伝子のコピーを1つ持つ人で、原因となる病気にはかかっていないが、その欠陥遺伝子を子孫に伝えることができる人。
  CFTR 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター、いくつかの組織で細胞間の塩化物の動きを制御する役割を担うタンパク質。 CFTR遺伝子に2つの欠陥がある場合、嚢胞性線維症が生じます。
  肺気腫 臓器または組織における空気の病的蓄積。特に肺の状態に適用される用語。
  粘膜エスカレーター 呼吸器を覆う細胞の表面にある小さな突起の協調作用で、粘液を肺に上げたり、出したりすること。
  粘液溶解剤 粘液の主成分であるムチンを溶解または破壊する作用を持つ薬剤。
  膵臓機能不全 膵管の瘢痕化および閉塞により、消化器系への膵液分泌が減少または消失した状態。
  精管（複数形、vasa deferentia） 精巣から精巣上体へ精子を運ぶ管のラテン語名。 精巣摘出術では、精液中に精子が入らないようにするため、それぞれの精管の一部を切除します。

  ご参考までに

  リソース

  書籍

  • Harrison, Ann and Anne Thompson. 嚢胞性線維症、第4版。 New York: オックスフォード大学出版局, 2008.

  ウェブサイト

  • “Cystic Fibrosis”（膀胱線維症）。 MedlinePlus. 2009年2月9日. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/cysticfibrosis.html.
  • Sharma, Girish D. “Cystic Fibrosis.” eMedicine.com. 2008年10月17日. http://emedicine.medscape.com/article/1001602-overview.

  Organizations

  • Cystic Fibrosis Foundation.com。 6931 Arlington Road, Bethesda, MD 20814. 電話番号 (800) FIGHT CF または (301) 951-4422。 ファックス： (301) 951-6378。 電子メール：[email protected] http://www.cff.org.
  • March of Dimes Birth Defects Foundation. 1275 Mamaroneck Ave., White Plains, NY 10605. (914)997-4488. http://www.modimes.org…
  • 国立睡眠障害研究センター、国立心肺血液研究所、国立衛生研究所、6701 Rockledge Drive Bethesda, MD 20892. (301) 435-0199. http://www.nhlbi.nih.gov.

  嚢胞性線維症
  遺伝子変異
  胃腸系
  呼吸器系
  粘液
  膵臓機能不全