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Table 4

術後合併症予防のためのオクトレオチドの他の試験

単一施設のものである。 Lowyらのオープンスタディ（1997年）30

この研究では、膵臓がんまたは尿膜周囲がんを持つ被験者を対象とし、慢性膵炎の確認例は除外されました。 募集した患者数は、これまでの試験よりも少なく、合計110人で、オクトレオチド投与群(n=57)と無治療群(n=53)に無作為に割り付けられた。 両群の患者さんは、年齢、性別、手術の種類、基礎疾患について均質であった。 全例に遠位胃切除を含む膵頭十二指腸切除術が施行され、幽門保存は行われませんでした。 他の試験とは異なり、患者さんにはオクトレオチド150μgを5日間投与しました（100μgを1日3回、7日間投与ではありません）。 さらに、術前化学放射線療法はオクトレオチド投与群46％、対照群38％、術中電子線照射は60％、57％に実施された。 また、試験薬の投与は、手術直後または手術集中治療室到着時まで開始されなかった。 Lowyらの定義も異なっており、膵臓吻合部漏れは、発熱（38℃）、白血球増加（1万/l）、敗血症、または経皮的アミラーゼ含有液の排出を必要とするアミラーゼ含有液（血清アミラーゼの正常上限の2.5倍以上）の排出に分類された。 生化学的吻合漏れは、術後3日目以降のドレーン液のアミラーゼ濃度（血清アミラーゼの正常上限のg2.5倍）が上昇し、無症状で自然に消失したものと定義した

試験結果を表4にまとめた。 オクトレオチド群では1名が試験中に死亡した。 全身合併症の発生頻度（オクトレオチド30％対対照25％）、瘻孔形成率（オクトレオチド12％対対照6％）は両群で同等だったが、いずれもオクトレオチド群でわずかに上昇した。 また、入院期間の有意な短縮は認められませんでした。 Octreotideは全般的に忍容性が高かったが、Octreotide投与患者の11％は、胃排出不良や経腸栄養剤への不耐として現れる消化管機能の回復の遅れにより、術後に21日以上の入院を要した。 結論として、オクトレオチドはWhipple手術後の吻合部漏れの予防には効果がないと述べられている。

Critical analysis of the octreotide studies

膵臓手術後の術後合併症予防にソマトスタチン14またはそのアナログのオクトレオチドが用いられる根拠は膵臓や他の消化管の分泌物を減らす能力に基づいていると考えられる。 多施設共同前向き二重盲検無作為化試験1,26-29の結果、オクトレオチドは手術後の合併症率を有意に低下させることが明らかになりました。 これらの結果は有望と思われるが、これらの研究の知見のデザインと解釈の側面には批判がある。

方法論の観点から、すべての術後合併症は、臨床的関連性と膵臓および吻合部の漏出との関連の可能性についてコメントせずに、一緒に含まれて分析されている。 これら5つの研究では，いずれもオクトレオチド投与により術後合併症の発生率が低下したと報告しているが，作用機序を考えると意外にも，膵分泌に関連する事象を単独で考慮すると，その有益性はあまり明らかではないようであった。 実際，各試験で膵液瘻の発生率は低下していたが，有意に低下したと報告されたのはMontorsiら27（Octreotide 9％ vs プラセボ 19.6％，ph0.05），Friess ら28（Octreotide 9.8% vs プラセボ 22.4%，ph0.05） の試験においてのみであった。 しかし、B)chlerら26とPederzoliら1による試験では、この分析は試験デザインに含まれていなかったが、いずれの場合もデータは有意な大きさの変化を示しているようであった。 オクトレオチド投与による死亡率の有意な低下は示されなかったが、死亡率はすべてのプラセボ群で低かった（0.4～10％）ことに留意すべきである。

多施設共同試験で強調される可能性のある方法論的欠点として、いくつかの異なる種類の手術を行う多くの外科医が含まれていることがある。 これまでの論理回帰試験で，Whipple手術を行う術者の経験が膵臓瘻の少なさと関連することが明確に示されている2,35。この問題については，標準化された術式を用いたLowyら30や切除後の再建術を1つにまとめたMontorsiら27が対応し，バイアスの可能性を低減している。 さらに，後者では，B)chlerら26の試験では，瘻孔形成率が高いとされる高分子樹脂を患者の16％に使用していることが指摘されている

大部分の試験では，慢性膵炎患者を除外するか，悪性疾患を高リスク，慢性膵炎を低リスクとして，膵臓形態の影響を層別化して説明した1，26，29。 Montorsiらの試験27 では層別化は行われなかったが、慢性膵炎患者の割合は試験集団全体から見れば少なかった。 しかし、Friessら28 は、低リスク群に焦点を当て、慢性膵炎の患者のみを募集している。 研究対象となった患者集団に鑑みると、この研究のプラセボ群で瘻孔形成の発生率が22％と高いことが報告されているのは、やや意外なことである。 B)chlerら26 は、オクトレオチド治療の効果は、高リスク群で最も顕著であり、全合併症率の有意な低下（ph0.01）が認められたが、低リスク患者での低下は有意ではなかったことを明らかにした。 一方、Pederzoliら1 は、全般的に合併症が減少する傾向を示し、低リスク群でのみ有意に減少した（ph0.05）。 これらの著者らは、両シリーズにおいて、各層別群のサンプルサイズ（約100例）が、治療間の40％の差を検出するのに必要な患者数の約半分であったことを指摘した。 その結果、彼らはオクトレオチドの有効性に対するリスク層別化の重要性に関して、データの解釈には注意が必要であると勧告しています1

これらの試験における膵臓瘻の全体の割合は、他の場所で記録された約6％の割合よりも高かった。 しかし、観察された瘻孔形成率の違いは、使用された定義や臨床的エンドポイントの違いを反映していると思われ、また、手術経験や縫合の質の違いによるものである可能性もある。 専門家」の施設による単一施設の研究では、関係する施設が年間に行う手術の数がはるかに少ない多施設の研究で報告された合併症率よりも、著しく低いことが多い。 しかし、一般的には、多施設共同研究の方がより正確に臨床を反映している。

米国の単一の専門施設による最近のオープン研究30では、欧州で行われた多施設共同二重盲検プラセボ対照研究とは対照的な結果が示された。 この試験では、Whipple手術後にオクトレオチド療法を実施した患者において、有意な効果は認められませんでした。 さらに、膵臓瘻の発生率は、有意な増加ではないものの、無治療に比べオクトレオチドを投与された患者さんでは実際に増加することが判明しました。

本試験30がこれまでの試験と大きく異なる点は、試験薬が術後まで投与されていないことである。 術後合併症予防のためのソマトスタチン14とオクトレオチドの使用は、膵臓吻合不全の可能性を制限するために、術前に膵外分泌を抑制することに依存している34。しかし、オクトレオチドが合併症発症前に投与されているため、この治療は依然として予防薬物療法に相当する。 また、アメリカの試験30はオープンデザインであるため、バイアスの可能性が高く、二重盲検試験と比較するとかなり不利である。 34

欧州の試験では、悪性疾患および慢性膵炎の患者を層別化するか、新生物または膵炎のいずれかを選択的に除外することにより、術後合併症の危険因子として膵臓の一貫性の問題に対処している。 Lowy試験30では、癌患者（欧州の研究の集合的基準による高リスク患者）のみを対象としたが、放射線治療の実施により膵臓の硬さが変化し、同時に外分泌の能力が低下した可能性がある。 34

以上のことから、オクトレオチドは膵臓手術後の術後合併症の予防に大きなメリットをもたらすと考えられる。 さらに、最近のメタアナリシスでは、オクトレオチド治療が合併症発症リスクのある患者さんの治療費全体を削減することが明らかになりました4。しかし、合併症発生率が低下した場合でも、大半の研究でオクトレオチドは膵臓瘻孔の発生を有意に減少させることを実証していません。 現在までに、基礎疾患や悪性腫瘍の種類、膵臓の硬さ、手術の種類、手術チームの技術や経験、エンドポイントの定義、投与スケジュールなどの違いから、さまざまな条件でオクトレオチドの有効性が評価されてきました。 結果は有望と思われるが、膵臓関連のイベントの予防におけるオクトレオチドの使用に関する重要な臨床的利点は、主要な膵臓手術後にまだ現れていない。

術後合併症の減少におけるソマトスタチン-14の経験

オクトレオチドと比較して、ソマトスタチン-14の予防使用に関するデータは限定的である。

Gouillatらの研究（2001）31

現在までに、膵臓関連の合併症を特に考慮した臨床評価を含め、膵頭十二指腸切除後の膵残液に対するソマトスタチン14の効果を評価した唯一の前向き、多施設、無作為化、ダブルブラインド、プラセボ対照研究である。 本試験では、悪性腫瘍のために膵臓切除を必要とし、慢性膵炎の所見がない患者75名を募集した。 手術直後にソマトスタチン14（6日間6mg/24時間、7日目3mg/24時間）とプラセボ（それぞれ38名、37名）を持続投与する群に無作為に割り付けました。 両群の患者の年齢、性別、吻合術、基礎疾患をマッチングさせた。

試験結果を表5にまとめた。 術後1ヶ月間の総死亡率はソマトスタチン-14群5％、プラセボ群3％であったが、治療群間の差は有意ではなかった。 本研究では、合併症を「瘻孔」、「切株関連」、「その他」、「全」の術後合併症に分類している。 総合併症率はソマトスタチン-14群で低下する傾向が認められたが、統計学的有意差は認められなかった。 しかし、膵液分泌との関連で分類すると、ソマトスタチン-14投与群ではプラセボ群と比較して、膵フィスチュラ（5％ vs 22％、p=0.037）および切株関連合併症（13％ vs 32％、p=0.046）の有意な減少が観察された。 膵液と膵周囲ドレナージの生化学的評価から、Whipple手術後にソマトスタチン14を注入すると、残渣からの膵酵素の漏出が減少し、その結果膵臓関連の合併症が減少することが示唆された。