軽鎖タンパク質の正常な（腎）取り扱い

軽鎖（分子量22,000d）は、形質細胞で合成されるポリペプチドで、重鎖と結合して、様々なクラスの免疫グロブリン、例えば、免疫グロブリンG（IgG）、免疫グロブリンM（IgM）および免疫グロブリンA（IgA）を形成しています。

軽鎖は、ポリペプチド鎖の定常部分のアミノ酸配列に基づいて2つの主要なクラスに分けられ、カッパおよびラムダと呼ばれる。 これらはさらに、ポリペプチド鎖の可変領域のアミノ酸配列に基づいて、少なくとも10のサブタイプ（4つのκと6つのλ）に分けられる。

カッパ軽鎖は通常単量体（22000d）で存在するため、糸球体でろ過されるほど小さいが、二量体として存在することもある。 ラムダ軽鎖は通常二量体（44,000d）で存在するため、ろ過されて尿中に現れる可能性は低い。 時には、κ型あるいはλ型の軽鎖が4量体（88,000d）を形成することがありますが、これはろ過されず、軽鎖蛋白尿を伴わない軽鎖蛋白血症になることがあります。

軽鎖蛋白は腎臓で主に代謝される部位となっています。 ろ過された軽鎖タンパク質は、タンデム型メガリン／キュビリン受容体を介して近位尿細管細胞に再吸収され、リソソーム酵素によって異化される。 このプロセスは非常に効率的で、通常、尿中に現れる軽鎖タンパク質はごくわずかです。

これらのろ過された軽鎖タンパク質の代謝（異化）には、近位尿細管細胞の正常な機能が関わっており、この細胞の損傷は尿中の軽鎖タンパク質の排泄量を増やす結果になります。

糸球体病性軽鎖（G-LC）はメサンギウム細胞と相互作用し、LCCDDとアミロイドーシスどちらの患者からのG-LCかによって、2種類の方法でメサンギウムホメオスタシスを変化させている。 一方、骨髄腫鋳造腎症患者由来のチューブロパシー軽鎖（T-LC）は、メサンギウム細胞と有意に相互作用せず、メサンギウムホメオスタシスを変化させない。 これらの軽鎖の一部は近位尿細管細胞に対して毒性を示し、骨髄腫における腎臓病の一因となる炎症性/炎症性サイトカインを誘導する。

軽鎖タンパク質は、以下の理由で尿中に現れることがある。

• 無症状軽鎖蛋白尿
• 近位尿細管機能障害（すなわち、ファンコニ症候群）
• 軽鎖沈着症（すなわち、結節性糸球体硬化症または、まれに、結節性糸球体硬化症。 糸球体腎炎）
• キャスト腎症
• アミロイドーシス

軽鎖の等電点（pI）は腎障害を引き起こす可能性を決定する上で重要であると思われます。 比較的高いpI（> 5.8-6）を持つタンパク質は、腎不全と関連する可能性が高いようである。 これらの軽鎖は遠位ネフロンの酸性尿pHでは陽イオンの電荷を持つ。 このため、陰イオン性のTamm-Horsfallムコプロテインと相互作用し、閉塞性鋳型を形成することができる。

ファンコニー症候群（近位尿細管機能障害）

ファンコニー症候群は近位尿細管の全身性機能障害で、近位尿細管によるリン酸、グルコース、アミノ酸および重炭酸の消耗の程度はさまざまである。 この疾患は、遺伝性疾患（小児）または後天性疾患として発症することがあります。 成人における後天性型は通常、パラプロテイン血症を伴う。

軽鎖タンパク質は近位尿細管で異化され、そのクリアランスはクレアチニンのクリアランスと反比例して変化する。 軽鎖の濃度が高くなると、腎尿細管機能に毒性を発揮する。作用部位によっては、次のようなことが起こる。

• ファンコーニ症候群（近位尿細管機能障害）
• 遠位尿細管アシドーシス
• 腎性貧血

軽鎖沈着症

軽鎖沈着症（LCDD）は、モノクローナル軽鎖の過剰産生と細胞外沈着による全身性疾患である。

沈着は病原性を意味するものではありません。 IFによるLCDDに類似した軽鎖の沈着であるが、糸球体病変や尿細管基底膜の肥厚がなく、尿細管基底膜に顆粒状の電子密な沈着がないか、わずかであることがLinとGalloによって記述されている。

約80%の症例で、これらの沈着物はλ軽鎖ではなくκ軽鎖からなり、顆粒状で、フィブリルやβプリーツシートを形成せず、コンゴレッド染色、チオフラビンT、血清アミロイド蛋白（SAP）は陰性であった。 本疾患では、免疫グロブリン軽鎖の可変領域に由来するALアミロイドのフィブリルに対し、定常領域が沈着している。

LCDDにおける糸球体硬化の病態は完全には明らかではないが、病原性Ig鎖は成長因子、特にトランスフォーミング成長因子-βを介してメサンギウム細胞を刺激し、オートコイドとして働き、細胞がIV型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、テナシンなどのマトリックス蛋白を産生するよう促進させる。

骨髄腫腎（キャスト腎）

多発性骨髄腫患者の50％以上が腎不全で死亡し、その多くが誤っていわゆる骨髄腫腎に起因するとされています。 しかし、骨髄腫腎は多発性骨髄腫患者における腎機能障害のいくつかの原因の1つに過ぎず、この場合、遠位尿細管および集合管を閉塞する特異的な蛋白質の鋳型が観察される。

骨髄腫鋳造腎症に寄与すると考えられる要因には、以下のものがある。

1. 尿細管細胞に対する無傷の軽鎖の直接毒性（軽鎖沈着症またはアミロイドーシスにおける軽鎖フラグメント沈着と比較）
2. 遠位ネフロンにおけるタンパク質複合体の形成
3. 尿細管液pH
4. 腎血流および糸球体ろ過率の低下（すなわち、, 尿量の減少）
5. 全身性電解質異常（例：高カルシウム血症、高尿酸血症、高粘度、脱水）

以下のいずれかの併用は急性腎障害を促進する可能性があります。

• 放射線造影剤
• 非ステロイド性抗炎症薬
• アンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬

Amyloidosis

Adams はおそらく1872年にアミロイドシスとマルチプルミエローマの関連を認めたと考えられる。 しかし、Magnus-Levyは1931年にBence Jones蛋白尿（BJP）とアミロイドーシスとの関係を示唆した。

1971年、Glennerらは原発性アミロイドーシス患者のアミロイド線維がモノクローナル軽鎖（すなわちBence Jonesタンパク質）の可変部分とほぼ同一のアミノ酸配列を持ち、Bence Jonesタンパク質からアミロイド線維が作られることを示し、免疫グロブリン軽鎖とある種のアミロイドの間に確実な関連性を確立させたのです。

アミロイドは単一の物質ではなく、様々な組成の複雑な糖タンパク質のファミリーであり、それらが変形（ミスフォールディング）してβプリーツ状の線維から作られます。 アミロイドは共通の特徴的な超微細構造（幅7.5〜10 nm、長さ不定の非分岐線維）とスジ状の性質（コンゴレッドで染色すると緑の複屈折、チオフラビンTで強い黄緑の蛍光）を持ち、血清アミロイドP (SAP) に結合する。 前駆体タンパク質の性質により、いくつかの形態のアミロイド症が認められています。

AL amyloid

イムノグロブリン軽鎖が主成分で、原発性アミロイド症患者や多発性骨髄腫患者で認められます。 多発性骨髄腫患者のうち、6～24%がアミロイドーシスを発症する。 逆に、原発性（AL）アミロイドーシスを発症した患者のうち、かなりの割合で、骨髄に形質細胞腫、血清に免疫グロブリン軽鎖、Bence-Jones蛋白を伴う形質細胞異状を有するか、最終的に発症していることが分かっています。

AAアミロイド（SAA）

AAアミロイドの主成分は免疫グロブリンとは関係のない分子量8500dの76アミノ酸からなる蛋白質である。 この型は、関節リウマチ、梅毒、慢性骨髄炎などの慢性感染症や炎症性疾患に伴う二次性アミロイドーシス患者に見られる。

トランスサイレチン（TTR；プレアルブミン）

老人性アミロイドーシスでは野生型あるいは変異していないトランサイレチン、家族性アミロイドーシスでは変異型となる。

β2ミクログロブリニン透析関連アミロイドーシス

ある単クローン軽鎖の線維性沈着か粒状沈着を決める要因は不明で、生化学特性や軽鎖、それがそのままか断片かによって決まるようである。 軽鎖は自己会合して高分子量の凝集体を形成し、線維形成の有無にかかわらず組織内に沈着することが示されている。 タンパク質の正味の電荷はアミロイド形成の可能性を決定する重要な要素であると思われる。

二次性（AA）アミロイドーシスの動物モデルおよびin vitroの研究では、慢性の損傷に反応して単球が活性化してインターロイキン1を放出し、肝臓に作用して血清アミロイド（SAA）と呼ばれる前駆タンパク質の合成を誘導することが示唆されています。 SAAはその後、血清アミロイドP成分（SAP）、グリコサミノグリカン、特定のアポリポ蛋白（EおよびJ）などの補因子と呼ばれる特定の増強因子の影響を受けてマクロファージによって分解されるが、これらの補因子が線維形成中に沈着するか線維形成イベント後に沈着するかは不明である

。