要旨

大規模コホート研究からの最近の証拠は、2型糖尿病（DM2）患者でがん発生率が高いことが存在することを示唆するものだ。 しかし、現在までのところ、この関連性の潜在的な理由は不明である。 糖尿病の最大の特徴である高血糖は，グルコースを大量に必要とする細胞に過剰なグルコースを供給し，アポトーシス抵抗性，発癌，化学療法に対する腫瘍細胞の抵抗性に寄与している可能性がある。 糖尿病と悪性腫瘍の関連を考えると、血糖値異常のある癌患者における高血糖の癌進行への影響を無視するわけにはいかない。 本論文では、高血糖ががんの進行と治療に果たす役割について述べ、高血糖ががん細胞の悪性表現型を高め、薬剤耐性をもたらす可能性があることを説明する。 したがって、高血糖をコントロールすることは、がん患者さんの治療において重要な意味を持つ可能性があります

1. はじめに

高血糖症（高血糖）とは、血液中に過剰な量のブドウ糖が循環している状態で、体内のインスリンが少なすぎるか、体がインスリンを適切に使用できない場合に発症する。 高血糖は、糖尿病（DM）、肥満、膵炎、慢性ストレス、がんなど、さまざまな病態によって引き起こされる可能性がある。 興味深いことに、既存の疫学的証拠から、これらの高血糖関連疾患はすべて、腫瘍形成または腫瘍の進行と関連している可能性が高いことが示された。 現在では、高血糖が眼、腎臓、神経、心臓に及ぼす影響に主に焦点が当てられており、癌における高血糖の役割についてはほとんど注目されていない。

DM は、高血糖の原因となる最も一般的な病状です。 DM患者では、体内のインスリンの量が不足しているか、体がインスリンをうまく使えないために、血糖値が上昇する。 糖尿病は、現在世界で3億4,700万人が罹患しており、この数は今後も増え続けると考えられています。 過去に疫学的な証拠から、糖尿病患者は多くの種類の癌のリスクが有意に高いことが示唆されました。 糖尿病は、肝臓がん、膵臓がん、大腸がん、乳がん、子宮内膜がん、膀胱がんなどの固形臓器がんの発生に重要な役割を果たすことが認識されてきました。 これらの癌の中で、肝臓癌と膵臓癌（PC）はDM2と最も強い関連性を示している。 最近行われた23の論文のメタ分析では、糖尿病の既往のある患者では、正常血糖の人と比較して、子宮内膜がん、乳がん、大腸がんに関連したがん死亡率が41％増加することが示された。 このように、多くの研究が、糖尿病と癌のリスクの増加との関連について一貫した証拠を提供している。 8459>

1885年にがん患者において初めて報告された高血糖に続き、1920年代にWarburgらによって腫瘍組織が正常組織よりも高いグルコース利用率を維持することが発見された。 様々な種類の癌患者を対象とした多くの臨床研究において、糖質代謝の異常が証明されている。 その結果、新生物とそれに付随する糖質代謝異常との間に正の相関関係があることが示された。 さらに、いくつかのグループは、悪性組織におけるグルコースの取り込みに関連する特定の細胞メカニズムを説明している。 ほとんどの悪性組織では、解糖およびグルコース輸送速度の上昇に関連して、フルデオキシグルコース（18F）（18F-FDG）の取り込みが増加する。 悪性組織で認められる18F-FDG取り込みの増加は、悪性組織の増殖活性および生存腫瘍細胞の数に複雑な形で関連している。

糖尿病とさまざまな悪性腫瘍の密接な関連を示唆する証拠が増えているが、2つの疾患の潜在的な生物学的関連性は不完全にしか理解されていない。 高血糖がDMの最も重要な生物学的特徴であり，グルコースを大量に消費する細胞で構成される癌であることを考えると，DMを有する癌患者の癌進行中に高血糖が重要な役割を果たす可能性は想像に難くない。 ここでは、高血糖とがんのさまざまな生物学的特性との関係について、入手可能な証拠を検討する。 高血糖は、増殖、アポトーシス抑制、転移、神経周囲への浸潤、化学療法耐性、および化学療法不耐性など、がん細胞のより悪性な表現型に寄与すると考えられる（図1）

高血糖ががん細胞の悪性表現型に寄与している。 がんと糖尿病の間に関連性があることを示唆する証拠が増えてきている。 他の共有代謝因子にかかわらず、糖尿病の最も典型的な特徴である高血糖は、糖尿病患者における癌罹患率を説明する一つの理由である可能性があります。 高血糖は、増殖能力の増強、アポトーシスの抑制、転移、神経周囲への浸潤、化学療法抵抗性、および化学療法不耐性に寄与することが研究で示されています。 高血糖とがん細胞の増殖

グルコースは、増殖の速いがん細胞の代謝的要求を満たすために特に必要とされています。 グルコースが腫瘍細胞の増殖の主要な原動力であることは、20年以上前から知られている 。 高血糖が癌の増殖を促進することは、理解するのが難しいことではありません。 増殖アッセイでは、高レベルのグルコース（11 mM）とインスリン（100 ng/mL）が腫瘍細胞株HT29（ヒト大腸がん）、SW480（ヒト大腸がん）、MCF-7（ヒト乳腺がん）、MDA MB468（ヒト乳腺がん）、PC3（ヒト前立腺がん）およびT24（ヒト膀胱がん）の増殖を促進したことを明らかにした 。 さらに、経口グルコース、インスリン注射、またはその両方を加えることで、ラットの乳腺腫瘍の成長を促進する効果を示した。 最近の研究では、インスリンが癌細胞の代謝能力を高めることにより、癌の進行を促進することが示されています。 高グルコースと高インスリンは異なるメカニズムでがん細胞の増殖を誘導するため、血糖値とインスリンレベルを適切なレベルにコントロールすることは、DMを持つがん患者にとって有益であると考えられる。 糖尿病がPC細胞の増殖を促進する可能性があることを示すいくつかの証拠がある。 Chu らは、切除された PC 患者の記録を調査し、既存の糖尿病が PC の切除を受けた患者の生存率の低下と関連していることを明らかにした。 さらに、新たに糖尿病を発症したPCでは、腫瘍の大きさが増大し、切除後の生存率が低下する可能性がある。 ハムスターH2T膵臓癌細胞をシリアンハムスターの頬袋に移植したところ、腫瘍サイズ、重量、総DNA量は糖尿病の動物で有意に大きく、糖尿病がハムスターのPC細胞の成長を促進するようであることが示された.

ミトコンドリアからの活性酸素種（ROS）の生成増加は、高血糖の合併症を引き起こす主要原因である（図2）. 糖尿病患者では、感受性細胞の高血糖により、ミトコンドリアの電子輸送鎖でスーパーオキシドが過剰に産生される 。 活性酸素の増加は、細胞のDNAの突然変異を引き起こす可能性があり、したがって、多段階発癌の開始と進行に重要な役割を果たす可能性がある。 さらに重要なことは、ROSの生成は、ERK MAPKシグナル伝達経路の調節を通じて、K-Rasによるアンカレッジ非依存性増殖に必要であった .

高血糖は、膵臓管上皮細胞においてポリオール代謝とその後のNa+/K+-ATPase活性の低下を特異的に活性化する . また、Tingstedtらは、再生遺伝子（REG）I-αタンパク質が糖尿病のPC患者のがん組織や細胞に優先的に発現し、このタンパク質を過剰発現させると、in vitroおよびin vivoで細胞増殖が促進され、結果として腫瘍が成長することを発見した … 続きを読む また、グルコース濃度は乳がん細胞の増殖に重要な因子である可能性があり、糖尿病患者における乳がん罹患率は高い。 乳がん細胞増殖に対するグルコースの影響を、細胞倍加時間、DNA合成、細胞周期関連タンパク質レベル、プロテインキナーゼC（PKC）アイソザイム発現、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）サブタイプの測定によって評価した。グルコースを通常（5.5 mM）および高濃度（25 mM）暴露後のヒト乳がん細胞MCF-7の細胞において検討したところ、グルコースは、乳がん増殖の初期段階において、乳がん細胞増殖の初期段階に影響を及ぼすことがわかった。 MCF-7細胞では、高グルコースはDNA合成の増加、cdk2およびcyclin D1の発現の増加により、細胞増殖を刺激した。 薬剤感受性MCF-7細胞では、高グルコース処理により、PKC-α、PPARγ、PPARαタンパク質レベルが上昇した。 これらの結果から、高血糖は、cdk2やcyclin D1の発現上昇を伴う細胞周期進行の促進を通じて、乳がん細胞の増殖を増加させることが示唆された ……。 さらに、グルコース濃度の異なる BxPC-3 細胞および MIA PaCa-2 細胞にグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）およびそのチロシンキナーゼ受容体 RET を発現させて、その細胞増殖作用を検討した。 BxPC-3およびMIA PaCa-2細胞株の増殖は、グルコースによって濃度依存的に影響を受けた。 GDNFとRETの確実な発現が両細胞株で検出された。 グルコースの濃度は、細胞増殖の変化に対応して、GDNFとRETの発現を濃度依存的に変化させることができた。 GDNFとRETのリガンド-レセプター相互作用のアップレギュレーションは、グルコース誘導性の癌の進行に関与している可能性がある（図2）。 さらに、BxPC-3およびPanc-1細胞の増殖能が高グルコースにより濃度依存的に上昇することを明らかにした。 さらに、EGF中和抗体とRT-PCRを用いて、これらのPC細胞株におけるEGFの転写および分泌の促進作用が検出されたが、その受容体の促進作用は検出されなかった。 さらに、EGF中和抗体存在下、PC細胞において高グルコースレベルでEGFRの転写活性化が濃度および時間依存的に誘導されることが確認された。 これらの結果は、高グルコースレベルがEGFの発現誘導とEGFRのトランス活性化を介してPC細胞の増殖を促進することを示唆している。

3 高血糖とがん細胞のアポトーシス

アポトーシスは遺伝的に制御されており、個々の恒常性を保つために不可欠であるが、がんでは制御不能に陥っている。 アポトーシスに対する抵抗性は、がん細胞の特徴的な特徴の1つである。 高グルコース状態は、正常細胞のアポトーシスを容易に誘導する。 しかし、グルコース代謝はチトクロームCによるアポトーシスからがん細胞を守る。

Recent in vitro studies offers the important mechanism for enhanced glucose metabolism in carcinoma cells involves the transmembrane glucose transporters overexpression. グルコース代謝の変化はまた、多くの腫瘍において乳酸の産生を増加させることが判明している。 癌細胞内の乳酸の上昇は、グルコースの代謝が好気性から嫌気性へと切り替わることを示し、これはWarburg（1956）によって初めて報告された。 現代の分子生物学は、ワールブルグ効果のルネッサンスをもたらした。 原発性腫瘍において嫌気性グルコース利用が恒常的に増加することは、より攻撃的な腫瘍細胞の特徴である . ミトコンドリア呼吸の減少、グルコースの乳酸への変換の増加、および乳酸分泌の増強は、腫瘍とその環境の酸性化に関連している。 この状態は、H+トランスポーター活性（例えば、Na+/H+交換体）の増加によって実現されるように、アシドーシスに対する抵抗力を持つ腫瘍細胞にとって有利に転じる . しかし、非悪性腫瘍の組織では、酸性の微小環境は通常、哺乳類細胞にとって毒であり、通常はカスパーゼの活性化を通じてアポトーシスをもたらす.

ビグアナイド系の経口糖尿病薬であるメトホルミンは、DM2治療の第一選択薬である. メトホルミンのアポトーシス遺伝子の増加による様々な癌（例えば、卵巣癌、乳癌、肺癌）に対するアポトーシス促進作用は、以前に実証されている 。 しかし、メトホルミンによる癌細胞のアポトーシスは、発癌物質誘発げっ歯類乳腺腫瘍形成モデルにおいて、高グルコース条件下で阻止された . これらのデータは、高血糖ががん細胞をアポトーシス過程から保護し、その結果、グルコースホメオスタシスの維持に失敗すると、より攻撃的ながんの表現型を促進する可能性があることを示しています。 高血糖とがん細胞の転移

転移は、がんの進行における重要なステップと考えられ、がん治療における最大の問題であり、がん関連死亡の主原因となっています。 疫学研究では、遠隔転移ががんによる死亡の約90%に関与していることが示されています。

転移が研究されて以来、転移性疾患のプロセスがどのように機能するかについてのモデルや概念が提案されてきました。 この仮説では、腫瘍細胞の集団は、原発巣の外で生き残り、転移巣として成長するために、「土壌」と呼ばれる適切な臓器微小環境を必要とする「種子」と想定されている。 原発巣では、再生されたがん細胞が浸潤性の表現型に変化し、腫瘍間質を透過して血液循環系やリンパ系に浸潤していく。

最近の研究では、高血糖が転移と関連しており、原発巣におけるがん細胞の再構築に寄与している可能性があることが明らかにされた。 ある疫学研究では、DM2または高血糖のがん患者では、腫瘍の再発、転移、または致命的な転帰の割合が、代謝性疾患のない患者よりも高いことが証明された 。 さらに、最も頻繁に使用される抗糖尿病薬であるメトホルミンは、PCで通常失われるlet-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b, miR-200cなどの miRNAを調節することにより、癌幹細胞（CSC）機能を弱めることによって細胞の移動と浸潤を阻害する ……これは、PCで最も頻繁に使用される抗糖尿病薬であるメトホルミンが、癌幹細胞を調節することにより、癌幹細胞の機能を弱めることを意味する。 さらに、メトホルミン投与は、転写因子ZEB、Twist、SlugやサイトカインTGF-βなどの主要なEMT因子の発現を低下させることにより、CD44+/CD24-乳がん幹細胞の表現型を制御することも明らかにした。 その結果、E26transformation specific-1（ets-1）の発現は、糖尿病ラットと正常ラットで観察されたものの、癌のステージが異なると、正常ラットよりも糖尿病ラットで発現が高くなることが確認されました。 ets-1 は、コラゲナーゼ I、ストロメライシン、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターなど、腫瘍の浸潤や転移に関与するいくつかの遺伝子の転写制御に関わる転写因子をコードしていることが広く認識されている。 Ets-1はヒト口腔扁平上皮癌（OSCC）に関与しており、Ets-1のレベルは浸潤性や転移のグレードとよく相関しているようである

近年、上皮間葉転換（EMT）が転移において十分に注目されてきている。 EMTを経たがん細胞は浸潤性を獲得し、周囲の組織に入り込むことで、がんの増殖や転移に適した微小環境が形成される． EMTと高血糖の関係については、糖尿病性腎障害、糖尿病性血管障害、腹膜透析を中心に、多くのデータや研究が蓄積されている。 しかし、がん細胞のEMT表現型を誘導する高血糖の役割については、残念ながらほとんど注目されていない。 我々は、高グルコースがPC細胞株BxPC-3およびPanc-1における活性酸素の産生を増加させ、さらに細胞の運動性および浸潤性をもたらすことを明らかにした。 高血糖は、EMTの誘導と酸化ストレスを介した血管破壊により、PC転移を促進すると仮定した。 高血糖と癌の神経周囲浸潤

神経周囲浸潤（PNI）は、神経シートと神経周囲の上膜、神経周囲、内膜スペース内のがん細胞の存在と定義される 。 PNIは、リンパ管や血管への浸潤がなくても観察される明確な病理学的実体であり、腫瘍の攻撃的な挙動や臨床転帰の悪化と関連している。 最近の研究では、高血糖がいくつかの癌、特に膵臓癌においてPNIを促進することが証明されている

癌におけるPNIのメカニズムは不明である。 “低抵抗の道 “を含む2つの有力な説がある。 神経終末付近、神経に存在する血管に侵された部位、網状繊維に侵された部位の3つの欠損部位が神経周囲に存在する 。 多くの先行研究では、腫瘍細胞は「抵抗の少ない道」に沿って成長し、その道が遠隔移動のルートとして機能していると推定されている 。 PCにおけるPNIのもう一つの可能な説明は、相互のシグナル伝達の相互作用である。 最近になって、PNIには腫瘍細胞と神経との間の相互のシグナル伝達の相互作用が関与している可能性があることが証明された。 これらの侵入腫瘍細胞は、末梢神経環境内の侵入促進シグナルに反応する能力を獲得している可能性があります。 神経成長因子（NGF）、グリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、神経細胞接着分子（NCAM）、ミエリン関連糖タンパク質（MAG）、ケモカインなどの神経栄養因子や腫瘍細胞上のそれらの受容体の増加が膵内神経や腫瘍細胞に検出されて、近年これらの分子への関心が高まっている … NGF とその受容体 TrkA は、これらの因子の中で最も広く観察されている。 この受容体-リガンド対は、PC細胞株や末梢神経周囲で過剰発現している。 NGFとTrkAの結合はp44/42 MAPKシグナル伝達経路の活性化、癌細胞の増殖促進、浸潤・転移の増加、そして最終的にはPNIの媒介につながる .

切除した膵臓腫瘍61例の最近の研究では、病理学的に腫瘍標本の多くの連続切片を調べ、PC患者のPNI率86.9%（53/61）と報告されています。 糖尿病患者93.75％（15/16）は，非糖尿病患者84.44％（38/45）より有意に高いPNI頻度であった。 外科的に切除された膵管腺癌患者 544 例を対象とした大規模なレトロスペクティブ研究でも、同様の結果が観察された。 糖尿病や耐糖能異常は、しばしばPC患者に併発し、予後不良と関連する。 神経損傷は、糖尿病の合併症としてよく知られており、神経炎症によって特徴づけられる。 糖尿病における高血糖は、神経細胞のグルコースレベルを最大4倍まで上昇させる可能性があります。 高血糖が持続すると、細胞内のグルコース代謝が神経細胞の損傷につながる。 高血糖状態では、酸化ストレスや炎症性因子が増加し、神経損傷や炎症反応を引き起こすと同時に、がん細胞の増殖、移動、転移が促進されることが考えられる。 Li らは、高血糖状態の PC 患者の腫瘍微小環境では、神経の損傷と再生が同時に起こることを明らかにし、この同時発生が神経周囲浸潤のプロセスを悪化させる可能性があるとしています。 また、NGFやp75の異常発現もこのプロセスに関与していると考えられ、その結果、治癒手術の割合が低下する。 最近の研究では、神経浸潤はGDNFの分泌とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性に依存していることがわかった。 GDNFのコアセプターであるRETとGFRα1は、ヒト膵臓癌において、同じ細胞集団で高発現していた . グルコース濃度は濃度依存的にGDNFとRETの発現を変化させることができ、高血糖はGDNFとRETリガンド受容体の相互作用をアップレギュレートした .

結論として、高血糖はいくつかの癌、特に膵癌におけるPNIの促進が可能であった。 高グルコースは神経の脱髄と軸索変性を引き起こし、神経への癌細胞の侵入を促進し、GDNFなどのサイトカインの発現を増加させることで神経と癌細胞間の相互作用を促進した.

6. がん治療における高血糖

腫瘍細胞の生物学的挙動に対する高血糖の影響に加え、導入化学療法中の一過性の高血糖の流行が観察され、既存のエビデンスにより腫瘍治療における高血糖の別の役割が明らかにされた。 血液腫瘍および固形腫瘍に対する化学療法中の高血糖は、毒性の増加と相関していることを示す証拠があった；したがって、化学療法中の血糖コントロールを改善すれば、がん患者の毒性および転帰を改善することができると思われる。 さらに、高血糖は乳がんの化学療法に抵抗性をもたらすが、非悪性細胞ではそうではなく、脂肪酸合成酵素（FAS）やセラミド生成を阻害することでこの抵抗性が克服されることがわかった。 この数年、メトホルミンのような抗糖尿病薬が癌の予防や治療に優れた効果を示すことが疫学的、実験的に明らかにされてきた。 血糖降下薬とその抗がん作用に関する様々な分子メカニズムが明らかにされていますが、ほとんどの悪性腫瘍はグルコースを大量に消費する細胞であるため、がん治療において血糖降下作用を軽視してはなりません。 高血糖をコントロールすることは、がん患者にとって治療上重要な意味を持つ可能性があります。 しかし、がん治療における高血糖の役割や正確なメカニズムは依然として不明であり、この分野ではさらなる研究が必要である。 結論と今後の方向性

DM2 患者におけるさまざまな悪性腫瘍の高い発生率を示す証拠が増えてきている。 DM2血症と癌の共通の関連は長い間観察されてきたが、この高リスク集団における癌リスクと死亡率の根底にある可能性のある因子は依然として不明である。 本総説では、糖尿病の主要な特徴である高血糖が、さまざまながんの生物学的挙動やがん治療に及ぼす影響について論じた。 高血糖は、腫瘍の増殖に直接的に豊富な栄養を与えるだけでなく、いくつかのシグナル伝達経路の活性化を誘発し、これらはすべて癌の進行に重要な役割を果たす。 さらに、高血糖は化学療法に対する抵抗性や不耐性を引き起こす。 高血糖の影響は多岐にわたり、微小環境も複雑であることから、がんと糖尿病の関係を探る上で、高血糖が腫瘍微小環境のシステム全体および各構成要素に及ぼす影響を無視してはならない。 しかし、既存のエビデンスは、高血糖治療ががん患者において重要な治療的意味を持つ可能性を示している。

Conflict of Interests

著者は、この論文の発表に関して利害の衝突がないことを宣言している。

著者の貢献

段萬興と沈新はこの仕事に等しく貢献した。

謝辞

この仕事は中国国家自然科学基金からの助成金（馬清勇に81172360、許喜利に81201824）により支援されている。