Abstract
糖尿病の感覚運動多発ニューロパチの有効な治療は依然として課題である． そこで，α-リポ酸（ALA）の20週間にわたる有効性と安全性を評価するため，多施設共同無作為化撤退非盲検試験を実施した。まず，2型糖尿病で症候性多発ニューロパチーの患者45名に，ALA（600 mg 1日2回）を4週間投与した（第1相）。 その後、応答者は、ALA（600 mg qd；）またはALA休薬（）を16週間投与する群に無作為に割り付けられた（第2相）。 第1期では、Total Symptom Score（TSS）が8.9±1.8点から3.46±2.0点に減少した。 第2期では、TSSはALA投与群（）で3.7±1.9点から2.5±2.5点に改善し、ALA休薬群では横ばいとなった。 また、鎮痛レスキュー薬の使用量は、ALA投与群()に比べALA休薬群で多くなっていた。 以上より、ALA の初回 4 週間高用量投与（600mg tid）に反応した症候性多発性神経障害を有する 2 型糖尿病患者において、その後の 16 週間の ALA（600mg qd）投与により神経障害性症状の改善が認められたが、ALA 休薬によりレスキュー鎮痛薬の使用量が多くなることが確認され た。 本試験は ClinicalTrials.gov Identifier に登録されています。 NCT02439879.
1. はじめに
2型糖尿病は、メキシコおよび世界で最も普及している疾患の一つである。 メキシコ健康栄養調査2012（Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; ENSANUT 2012）の結果によると、メキシコには640万人の糖尿病患者がおり、180万人が糖尿病合併症を患っている。 慢性糖尿病合併症は、かなりの罹患率と死亡率の上昇を伴い、医療費に直接影響を与えるため、神経障害などの慢性糖尿病性微小血管合併症に伴う負担を少しでも軽減する効果的な治療法を模索することが重要です.
DSPNは糖尿病患者全体の約3分の1に見られ、心血管の罹患率と死亡率を予測します. 疼痛性神経障害は、糖尿病患者の13～26％に認められ、QOLに大きな影響を与える。 しかし、現在のところ、血糖コントロールの最適化は、特に2型糖尿病患者において、DSPNの発症と進行を完全に防ぐには不十分であることが示唆されている。 さらに、多くの糖尿病患者において、ほぼ正常な血糖値を維持することは困難である。 神経障害性疼痛に対する鎮痛剤単独での対症療法は、一般にわずかな効果しかなく、薬物治療に対する不十分な反応が、神経障害性疼痛患者のアンメットニーズを構成している。 さらに、これらの薬剤は痛みを和らげることのみを目的として設計されており、根底にある神経障害の病態生理に好影響を与えるものではありません。
酸化ストレスは、神経障害を含む糖尿病微小血管合併症の発症に大きな役割を担っています。 DSPNの基礎となる推定メカニズムに基づき、亢進した酸化ストレスを減少させるために、α-リポ酸（ALA）などの抗酸化物質を含むいくつかの治療アプローチが開発されました。 NATHAN 1試験では、軽度から中等度の無症状DSPNにALAを4年間投与したところ、臨床的に意味のある改善と神経障害性障害の進行抑制が認められました。 我々は、3週間投与の臨床試験を含むメタ解析において、ALA（600mg/day i.v.）投与は、有症状DSPNの糖尿病患者において、神経障害性陽性症状および神経障害性障害を臨床的に有意な程度に改善することを報告した … 最近発表された 2 つのメタアナリシスでも、これらの知見が確認されています。 しかし、ALA を 600mg/day の用量で 3 週間経口投与した場合、神経障害性疼痛の臨床的意義のある軽減をもたらすが、 3-5 週間経口投与した場合の有意な改善が臨床的意義があるかどうかは不明であると結論づけられている … 1088>
本試験の目的は、多施設共同エンリッチ登録無作為化撤退非盲検試験として、4週間の先行投与で600 mg経口投与に反応した2型糖尿病および症候性DSPN患者における16週間のALA 600 mg経口投与の有効性および安全性を評価することであった。3ポイント減少した患者さんが第2相試験に進むことになりました。 TSSの減少が<3ポイントの患者、または他の神経障害性疼痛治療薬を使用している患者は、試験第2相から除外されました
第2相。 第1相試験後、TSSが3点以上減少した患者を、ALA600mgを16週間経口投与する群とALAを中止する群に無作為に割り付けた。 患者は2～3週間ごとに来院し、TSS、モノフィラメント、および評価を受ける予定であった。 必要に応じて、患者は鎮痛レスキュー薬を処方され、各診察時にモニターされた。
神経学的検査は、ベースライン時および第1期と第2期の後に、モノフィラメントテスト、振動知覚閾値（VPT）、足関節反射を含めて実施した。 10gのナイロン製モノフィラメント（Thio-Feel Meda Pharma, Germany）を各足の解剖学的4部位（第1、3、5中足骨頭、遠位外趾の足底面）に前述のように装着した（正解＝1点、各足で最大4点）。 8点正解で正常，1～7点正解でモノフィラメント感覚の低下とし，正解がない場合は感覚なしとした． VPTは128Hzの音叉（Thio-Vib, Meda Pharma, Germany）を母趾の先端に両側から当て，評価した． 反応は，異常（振動を感じない），存在（患者が振動を感じなくなったと報告してから63秒以内に検者が振動を感じる），減少（患者が振動を感じなくなったと報告してから886秒以内に検者が振動を感じる）に分類された． 足首の反射は、正常、低下、欠如の3段階で評価した。 統計分析
すべてのデータは、SPSS v16統計パッケージソフトウェアを使用して分析された。 カテゴリー変数の比較には検定を用い、連続変数については、独立または対の標本の-検定を適用した。 データは95％信頼区間（CI）を伴うパーセント値、または平均±SD（表1）または平均±SEM（図1および2）で表される。
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| 値は平均±SDまたは95%CI付きのパーセント。 OADs: oral antidiabetic drugs; VPT: vibration perception threshold。 |
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3． 結果と考察
3． 結果
本試験の第1期には45名の患者が参加し、そのうち12名はTSSの減少が63点未満の4名、個人的な理由で試験を辞退した6名、禁止薬を使用していた2名など異なる理由により除外された。 無作為化時の患者の人口統計学的データおよび臨床データを表1に示す。 第1期では、TSSは反応群で8.9±0.3点から3.5±0.3点（）、非反応群で7.7±0.4点から6.2±0.9点に減少した（図1）。 第2期で調査した2群におけるTSSの経過を図2に示す。 ALA投与群ではTSSが3.7±0.5点から2.5±0.6点に減少し（）、ALA中止群では無作為化時3.2±0.5点、試験終了時3.1±0.8点と変化がなかった（）。 第 2 相試験における TSS の 4 要素の推移を図 3 に示す。 ALA投与群では、灼熱痛と知覚異常は無作為化時点から試験終了時点まで減少したが（いずれも）、下疳痛としびれは不変であった。
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| VPT：振動知覚閾値。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| VPT: vibration perception threshold.の略で、振動を知覚する閾値。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
第2期中に鎮痛剤の救助薬を必要とした患者の割合と95％CIは表4で4週間隔で示されています。 鎮痛補助薬の使用率はALA休薬群の方がALA投与群より高かった（76.5%対43.8%，以下同じ）。 救助薬として使用された個々の鎮痛剤を表 5 に示す。 ALA治療を受けた被験者とALAを中止した被験者の8～20週目のTSSの経過を、鎮痛剤のレスキュー投薬を受けたサブグループと受けなかったサブグループに分けて図4に示した。 全体として、ALA投与群ではレスキュー薬を投与した被験者でTSSが増加する傾向にあったが、ALA中止群ではTSSが約50％減少し、レスキュー薬を投与しなかったサブグループで見られたのと同じレベルまで減少した。 レスキュー薬を投与していない被験者では、TSSはALA投与群では減少する傾向にあったが、ALA休薬群ではほぼ一定であった。 鎮痛レスキュー薬を投与されたサブグループとそうでないサブグループとの間およびサブグループ内での有意差は認められませんでした。
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(a)
(b)
(a)
(b)
3.2. 考察
DSPNに伴う痛みは、特に睡眠や生活の楽しさに大きな支障をきたすため、QOLに大きな影響を与えます。 しかし，DSPNの影響は医師と患者の双方からまだ過小評価されている。 英国のある調査では、96％の糖尿病患者が医師に痛みを訴えていたにもかかわらず、神経障害性疼痛の治療を受けていたのは65％に過ぎなかった。 また、別の調査では、疼痛関連薬を処方されている65歳未満の糖尿病患者のうち、処方後30日以内に末梢神経障害と診断された患者の20％が三環系抗うつ薬（TCA）を処方されていることが明らかにされた。 これらの患者のうち、約50％は、TCAの処方を不適切にする可能性のある併存疾患および/または他の薬剤を服用していた。 したがって、TCA療法を受ける多くの高齢の糖尿病性DSPN患者は、不適切な治療を受けている可能性がある。 ALAのような安全性の高い薬剤は、特に高齢の糖尿病患者においてより適切であると思われる。 ドイツで実施された調査において、DSPN患者の77％がDSPNであることを自覚していないことがわかった。 糖尿病が判明している被験者の約4分の1は、足の検査を受けたことがないことが判明しました。 また、糖尿病が判明している人で、足の診察を受けたことがあると答えた人のうち、72％の人は、自分がDSPNであることに気づいていないことが浮かび上がった。 このように、糖尿病患者の間では、臨床的なDSPNであることを知らない人がまだ多く、専門家による足の診察の頻度も十分ではなく、糖尿病患者の足の予防診療への配慮が十分でないことが示唆された。 また、メキシコでは、DSPN患者が正しい診断を受け、適切な治療を受けるまでに比較的長い時間がかかるのが一般的である。 このような背景のもと、本多施設共同非盲検試験（EERW）の結果、症候性多発性神経障害を有する2型糖尿病患者において、ALAの4週間の大量投与（600mg/回）が奏効し、その後16週間のALA投与（600mg/回）によりTSSが改善されたことが明らかにされました。 特に、試験終了時のALA投与群のTSS改善には、痺れや痛みよりも灼熱痛や知覚異常が寄与していた。 一方、神経障害症状は16週間のALA休薬中も変化しなかったが、これは明らかに20週目にALA休薬群の53％、ALA投与群の25％で鎮痛レスキュー薬の使用が増加したことを犠牲にしてのみ達成されたものであった。 実際、レスキュー薬を投与された被験者の TSS は、ALA 休薬群では約 50％低下し、試験終了時にはレスキュー薬を投与しない ALA 休薬群 と同じレベルにまで低下していた。 薬物の作用機序の観点から、高用量 ALA 投与による神経障害症状および振動感覚に対する初期効果は、酸化スト レス低減を介し、しばらくの間持続する可能性があると推測される。 このように、レスキュー薬を服用していない被験者でも効果が持続するという知見は、さらなる研究に値する。 ALA 経口投与による TSS 応答率は通常 50～60％であることから、第 2 相試験において ALA 投与患者 4 名（25％）が鎮痛剤のレスキュー投薬を必要としたことは驚くにはあたらない。 ORPIL試験およびSYDNEY 2試験において、ALAの経口投与は、症候性DSPNを有する糖尿病患者において、TSSで評価される神経障害性症状の有意な軽減をもたらすことが報告されています。 しかし、これらの試験におけるALAの投与期間は、それぞれ3週間および5週間と短いものでした。 そこで、本研究では、ALA のローディング用量として 600mg tid を 4 週間投与し、その後 600mg qd を 16 週間投与することにより、症 状性 DSPN 患者の神経障害症状の軽減に有効であることを示すことにより、現在の知見を拡張するものである。 我々は、EERW試験デザインにより、確実な非奏功者を除外することで感度を高め、有益な患者の全体的な割合の指標を得ることができた。 Enrichedデザインは、ある治療法に反応した、あるいはその副作用に耐えた、1つ以上の他の治療法あるいはプラセボに反応しなかった、あるいは様々な臨床的特徴を持つ被験者に無作為化を制限することができます … このようなデザインは、無作為化が非盲検期に臨床的に意味のある治療反応を示した被験者に限定され、非盲検期の治療に対する反応がより直接的に臨床に適用される場合、より高い測定感度を提供する可能性があります。 実際、EERW試験のデザインは最近、痛みを伴う糖尿病性神経障害におけるオピオイド治療の有効性を評価する重要な試験でうまく適用されています。
最初の4週間の段階で、反応者のTSSは8.9 ± 1.8ポイントから3.5 ± 2.0ポイントまでほぼ3分の2に減少しました (). それにもかかわらず、さらに16週間、1日600 mgのALA投与を継続したところ、TSSはさらに32％低下し、安全性が確認された。 初回 4 週間の投与で奏功した症例の TSS 値は既に比較的低い値であったことから、さらに 16 週間の投与で平均 1.2 ポイントの TSS 低下は臨床的に意義があると考えられる。 この考え方は、Mijnhout らにより発表されたメタアナリシスで、ALA とプラセボの TSS の標準化平均差（95% CI）が 1.78 (1.10-2.45) ポイントであったことからも支持される。 ただし、SYDNEY 2試験におけるALA 600mg/日投与群のベースラインTSS値は9.4±1.9ポイントであり、本試験で認められたベースラインTSS値と同様であるが、4週間後の更なる改善の余地はSYDNEY 2試験よりもはるかに小さいことを念頭におく必要がある
この試験の制限の1つとして、対照群を含まないオープンラベル試験デザインであることがあげられる。 そのため，第2相試験でプラセボ治療を行わなかったことによるバイアスを排除することはできない。 また，神経機能の客観的な指標である神経伝導検査が含まれていないことも限界の一つである。 しかし、NATHAN 1 試験では、ALA の 4 年間の投与により、神経伝導よりも神経障害性障害の改善が期待されることが示された。 本試験の長所は、標準的な無作為化臨床試験よりも、より現実の治療方法に近い、反応者を選択することができる充実した登録デザインである
4. 結論
多施設共同エンリッチド・エンロール無作為化休薬オープンラベル試験において、症候性DSPNを有する2型糖尿病患者において、ALAの4週間の高用量（600mg tid）投与に反応した場合、その後の16週間のALA投与（600mg qd）は神経障害性症状を効果的に軽減し、一方ALAの休薬は救助鎮痛薬の高い使用と関連していたことが実証されました。
Conflict of Interests
Dan Zieglerは、以下の企業のコンサルタントおよび/または諮問委員会メンバーです。 Meda、Eli Lilly、Pfizer、Wörwag、武田薬品、Glenmark、アステラス製薬、田辺三菱製薬。 Carlos GarcíaはBayer Mexicoの社員であった。
著者による貢献
Hector Garcia-Alcalaは研究を計画した。 Hector Garcia-AlcalaとDan Zieglerが論文の執筆と編集を行った。 Hector Garcia-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez, and Carlos Garcíaは研究デザイン、研究実施、データ収集に貢献しました。 本研究はMEDA Pharma GmbH & Co.から資金提供を受けた。 KG, Bad Homburg, Germany.の助成を受けた。