口腔咽頭や胃の内容物を下気道に吸引すると、喘息、化学性肺炎、ARDSなどの呼吸器疾患につながることがあります。 肺傷害につながる炎症に対する保護作用について、いくつかの化合物が試験されている
口咽頭または胃の内容物が下気道に吸入されることは、誤嚥を定義している。 誤嚥はよくあることですが、慢性咳嗽、逆流性喘息、化学性肺炎、感染性肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）など、さまざまな疾患を引き起こし、大きな罹患率と死亡率があります。 酸によって引き起こされる気道損傷は、初期の炎症性環境を引き起こし、ほとんどの場合、自然に治癒する。 急性炎症の収束は、特定のケミカルメディエーターの制御下にある能動的なプロセスである。 例えば、シクロオキシゲナーゼ（COX）由来物質は、炎症の開始と収束の両方に極めて重要である。1 実験系では、COX-2由来物質は15-リポキシゲナーゼ（15-LO）を増加させ、収束促進メディエーターであるリポキシンA4の生成を刺激する2 リポキシンの多様な収束促進作用は、新しい治療の道を示唆する。 ここでは、誤嚥とその後遺症、およびその病態生理に関する最近の知見について概説する。
胃内容物の誤嚥
誤嚥は、喉頭および下気道への異物混入と定義される。 3 臨床的に重要な誤嚥事象の危険因子には、吸引した物質の量、吸引の頻度、物質の種類、および宿主の反応が含まれる。 誤嚥の再発や大量発生は、慢性咳嗽、逆流性喘息、喉頭・気管狭窄、肺炎、ARDSなどの疾病を引き起こす可能性があります。
下気道を保護する気道防御機構、すなわち喉頭蓋および/または喉頭の機能の低下は、誤嚥の重要な危険因子である。 これらの状態は、睡眠中の意識レベルの低下、麻酔、脳血管障害、薬物の過剰摂取などの状況で発生する可能性がある。 1946年、Mendelsonは、麻酔を受けた産科患者が胃内容物を吸引し、気管支痙攣、肺炎、肺水腫を引き起こした事例を報告しています3。 薬物過剰摂取でグラスゴー・コマ・スケールが8未満の三次医療施設に入院した患者は、誤嚥性肺炎のリスクが高いことが示されています。6 このように、複数の病因による気道防御機構の障害は、患者の誤嚥リスクを劇的に増加させるのです。
麻酔に加えて、胃食道逆流症は誤嚥の一般的な危険因子である。 喉頭鏡検査を受けた健康なボランティアの臨床研究では、被験者の80％以上で断続的な酸逆流の証拠が見つかった。7 ほとんどの患者は喉頭咽頭逆流に気づいていないため、医療従事者は逆流症に対する高い疑い指数を持つ必要がある。 症状報告のみに依存する従来の逆流症スクリーニング手段では不十分である。 逆流性食道炎と咳嗽の関係は複雑である。 誤嚥の再発は慢性咳嗽につながるが、酸による咳嗽には喉頭咽頭逆流は必要ない。 8
喘息では、胃酸の吸引が既存の気道の炎症を悪化させることがある。 重症の喘息は、高用量の吸入コルチコステロイドまたはプレドニゾンに抵抗性の無秩序な気道炎症が特徴である。 より広範には、24時間食道pHプローブおよびマノメトリー検査を行った104人の連続した喘息患者において、82％に異常な量の逆流があり、食道酸接触回数が有意に多く、高値を示しました10。
喘息に関与する大・中気道に加えて、酸の吸引は気管支も傷つけ、化学的気管支炎や肺炎を引き起こす可能性がある。 吸引された胃酸は化学熱傷を起こし、急性炎症反応を誘発する。 肺損傷の重症度は、接種物の量と酸性度に関係する。11 重症の損傷は、しばしば pH 2.5 未満で見られるが、より高い pH でも発生することがある。 急性肺傷害の重症度は、宿主の反応によってさらに変化する。 ロイコトリエンB4、プロスタグランジン、トロンボキサン、IL-1、IL-8、IL-10などの他の炎症誘発性メディエーターも関与している13。
誤嚥は胃の中の酸性の内容物だけにとどまりません。 他の液体と同様に、粒子状物質も下気道に吸引されることがある。 さらに、接種物に十分な量の定着性口腔咽頭細菌叢が含まれていれば、元の誤嚥は感染性肺炎につながる可能性がある。 口腔咽頭の細菌量を増加させる要因、例えば歯の不衛生などは、誤嚥性肺炎のリスクを高めることにつながります。 当初の研究では、嫌気性菌感染症の重要性が指摘されていました。 最近の研究では、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、グラム陰性桿菌が最もよく確認されています14。集中治療室の患者さんは、誤嚥、ひいては誤嚥性肺炎のリスクが特に高くなります。 集中治療室では、消化管運動障害、仰臥位、意識レベルの低下、経鼻胃管挿管が、重症患者には一般的である。 15
誤嚥の最も深刻な合併症はARDSで、左心不全がない場合に、動脈酸素分圧と吸入酸素分率の比が200以下の重症低酸素血症の発症と定義されている。 ARDSの特徴は、肺の炎症が亢進し、血管透過性が亢進することです。 肺炎や胃内容物の誤嚥は直接的な肺損傷を引き起こし、ARDSの共通の危険因子として認識されている。 患者の約半数では、急性肺障害は肺に由来する敗血症によって引き起こされます。 肺胞内膜または毛細血管内皮の損傷は、ARDSの病因に寄与することができますが、肺胞上皮損傷の程度は、臨床転帰を予測します13。
細胞レベルでは、傷害を受けた上皮細胞と肺胞マクロファージは、好中球を引き寄せ、活性化するケミカルメディエーターを分泌する。 好中球は次に、プロテアーゼ、ロイコトリエン、酸化剤、および他の炎症性メディエーターを放出する。 好中球とマクロファージからのプロテアーゼと活性酸素種は肺胞内膜液を分解し、II型肺細胞を傷つけ、肺サーファクタントの不足と作動不良を引き起こし、たとえ潮間呼吸中であっても肺胞虚脱の素となる17。 間質中の線維芽細胞は、IL-1によって刺激され、プロコラーゲンを産生し、細胞外マトリックスを拡大する13。微小血管系では、循環血小板が損傷した内皮にさらされ、in situ血栓形成の素となる18。肺水腫、間質の拡大、サーファクタントの機能障害および血栓は、吸引誘発ARDSにおけるガス交換障害の原因となりうる。
ARDSで見られるように、活性化した白血球と肺胞上皮は、喘息の病態生理の中心をなしている。 喘息の増悪は、しばしば酸吸引の設定において、好中球や好酸球などの炎症性エフェクター細胞の流入によって特徴づけられる。 これらの細胞は活性化され、炎症性メディエーターを気道に放出する。 活性化された白血球は、細胞質ホスホリパーゼA2の酵素的作用により、細胞膜からアラキドン酸を放出する。 アラキドン酸は、COXsやLOsによって、プロスタグランジンやロイコトリエンなどの生理活性物質に変換される。 これらの生理活性脂質メディエーターは、白血球のアゴニストであり、血管作動性であり、強力な気管支収縮剤として機能する。
気道傷害と炎症の解消
気道炎症の解消には、肺からの白血球の流入を除去し、上皮を修復し、気管支の過敏性を制御する必要がある。 この炎症状態の収束は、内因性の収束促進メディエーターに依存する高度に協調的なプロセスである。 最初に報告されたメディエーターはリポキシン（LX）であり、リポキシゲナーゼ相互作用産物としても知られている。 このアラキドン酸代謝産物は、プロスタグランジンやロイコトリエンとは構造的にも機能的にも異なるものである。 LXsは、傷害部位や炎症部位での細胞間相互作用の際に生成される。 肺では、15-LO活性を有する気道上皮細胞が、5-LO活性を有する浸潤白血球と相互作用してLXを生成することができる。20 このように、LXは炎症部位で速やかに生成され、細胞特異的に局所的に作用するオートコイドとして機能する。 LXは、好中球の走化性、接着性、脱顆粒の強力な停止信号として作用し、単球の運動やマクロファージのアポトーシス好中球の貪食を刺激する。 また、LXは好酸球の走化性やT細胞の活性化を抑制する。19 最近、LXの生合成の欠損が、アスピリンによって増悪した呼吸器疾患、嚢胞性線維症および重症喘息で確認された。 LX のレベルは、気流閉塞の程度 (すなわち、予測 FEV1%) と相関しており、これらの重度の気道疾患は、炎症の停止信号を生成する能力の低下と部分的に関係していることを示唆している21
白血球に加えて、吸引または ARDS による急性肺損傷の解消には上皮の回復が必要である。 最初の COX 由来の PG は炎症性であるが、その後の COX-2 由来の生成物は、急性肺傷害の解決に極めて重要である。 選択的左肺酸吸引による軽度の急性肺傷害の動物モデルでは、酸吸引の12時間後に好中球が肺に流入して細胞数が最大となり、72時間後には自然消退した。 酸傷害の後、肺のCOX-2発現は著しく増加する。 興味深いことに、COX-2選択的阻害剤または遺伝子欠損は、酸傷害の48時間後に著しく炎症を増加させ、上皮反応の回復を遅らせる。 COX-2 由来の PG は、好中球における 15-LO の発現、急性肺損傷後の生体内での LX 形成、気管支上皮における LX 受容体の発現を誘導する。1 LX 生合成と作用部位を高めることにより、COX-2は損傷に対する粘膜応答の編成において極めて重要な役割を果たしている2
Summary
呼吸器は幅広い種類の疾病を誘発する。 気道の傷害は炎症誘発性の環境を確立する。 傷害に対する炎症反応は高度に制御されたプロセスであり、肺の健康にとって重要である。 特定のケミカルメディエーターは、早期に炎症反応を開始させ、その後、恒常性を回復させるための回路に関与するよう精緻化される。 LXは、プロテクチンD1、レゾルビン（脂身に多いオメガ3脂肪酸由来）、ポリイソプレニルリン酸塩など、増加する解決促進メディエーター群の最初のメンバーである。 これらの化合物の構造アナログが考案され、その保護作用がテストされているところである。 天然の解毒促進メディエーターの同定は、酸欠などの病態生理に対する洞察をもたらし、内因性の逆調節経路を増幅する新しい治療戦略を提供できる可能性がある。
Frantz Hastrup, MD, is clinical and research fellow, Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program; and Bruce D. Levy, MD, is assistant professor of medicine, Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.は、ハーバード大学の肺医学と重症患者治療プログラムである。
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