Abstract

Abstract 免疫とは，免疫や過去の感染によって生じた免疫反応，あるいはその他の非免疫的要因によって与えられる感染症に対する防御状態である． 本稿では、能動免疫と受動免疫、および両者の違いについて概説する。また、市販の4種類のワクチン（弱毒生、殺傷・不活化、サブユニット、トキソイド）について説明し、これらの異なるワクチンがどのように適応免疫反応を引き起こすかについても考察する。 特定の病原体に対する効果は限られており、また病原体の回避プロセスもあるため、特定の感染症は依然として頻繁に発生している。 ある種の職業性感染症は予防接種で防ぐことができるため、この記事では、異なる種類のワクチンがどのように適応反応を調節し、さらなる防御を提供するかについて見ていきたいと思います。

能動免疫と受動免疫

能動免疫とは、身体を抗原にさらし、適応免疫反応を起こさせるプロセスを指します：反応は数日から数週間かけて発現しますが、長期にわたることもあり、生涯続く場合もあります。 能動免疫は、通常、自然免疫と獲得免疫に分類される。 例えば、A型肝炎ウイルス（HAV）の野生感染とその後の回復により、天然の活性免疫応答が生じ、通常は生涯にわたって防御される。 同様に、A型肝炎ワクチンを2回接種すると、後天的に活性な免疫反応が起こり、長期にわたる（おそらく生涯）保護が得られます。 A型肝炎ワクチンは1980年代後半に認可されたばかりであるため、防御期間に関する追跡調査は<25年に限られています-したがって、防御期間に関する前述の注意事項があります。

受動免疫とは、感染から守るためにIgG抗体を作る過程を指し、即時の防御ができますが短命で数週間からせいぜい3、4ヶ月です。 受動免疫は通常、自然免疫と獲得免疫に分類される。 母体の破傷風抗体（主にIgG）が胎盤を通過することにより、その抗体が分解され消失するまでの数週間から数ヶ月の間、新生児に自然な受動免疫が与えられます。 これに対し、獲得受動免疫は、免疫のある人から血清を採取し、これをプールして免疫グロブリン画分を濃縮し、感受性のある人を保護するために注射することをいいます。 ヒトB型肝炎免疫グロブリンは、200IUと500IUの2種類のバイアルサイズが提示されています。 1mlあたり10～100mg/mlのヒト蛋白質を含み、その95％以上がガンマグロブリン（IgG）です。 本製品は、米国でスクリーニングされたドナーの血漿から調製されています。 1ミリリットル中に100IUのB型肝炎抗体が含まれています。 職業上の使用は、B型肝炎ウイルスにさらされる免疫力のない医療従事者の緊急保護（適切なワクチン接種プログラムとともに）です。

(ii) Human Rabies Immunoglobulin Ph.Eur.* Bio Products Laboratory.社製。 ヒト狂犬病免疫グロブリンは、500IUのバイアルサイズで紹介されています。 1ミリリットルあたり40～180mg/mlのヒトタンパク質を含み、そのうち少なくとも95%はガンマグロブリン（IgG）である。 本製品は、米国でスクリーニングされたドナーの血漿から調製されています。 1ミリリットルにつき150IUの狂犬病抗体が含まれています。 この製品は、狂犬病に感染した可能性のある非免疫対象者に、曝露後の予防措置の一環として投与されます。 ヒト破傷風免疫グロブリンは、250IUのバイアルサイズで紹介されています。 1mlあたり40-180mg/mlのヒト蛋白質を含み、そのうち少なくとも95%はガンマグロブリン（IgG）です。 本製品は、米国でスクリーニングされたドナーの血漿から調製されています。 1ミリリットル中に＜2777＞100IUの破傷風抗体が含まれています。 この製剤が医療従事者に使用されることはまずありません。土壌や肥料による汚染がひどい場合に破傷風になりやすい傷の管理の一部として、また、個人が免疫を持っていないと考えられる場合にすべての傷の管理の一部として投与されます。 1バイアルあたり250mgの蛋白質（40-180mg/ml）を含み、そのうち少なくとも95%はガンマグロブリン（IgG）です。 本製品は、米国でスクリーニングされたドナーの血漿から調製されています。 1ミリリットル中に水痘帯状疱疹抗体を100IU以上含む。

これらの製品に関する詳細な情報は、http://www.emc.medicines.org.ukにあります。

ワクチンの種類

英国で生まれた労働者の大多数は、ジフテリア、破傷風、百日咳、ポリオに対する予防接種を受けていると予想されます。 年齢や性別によっては、麻疹、おたふくかぜ、風疹、ヘモフィルス・インフルエンザb型（Hib）、ナイセリア・メニンギティディスC型（Men C）にもかかっているかもしれない。

これらの市販の異なるワクチンは、ワクチン抗原の性質によって4種類のうちの1つに分類される-生菌、殺生不活化、毒素、サブユニットである。 サブユニットワクチンはさらに、抗原が組換えDNA技術を用いて製造されたものと、通常の細菌学的成長プロセスに基づくものに分類されます。

さらに、すべてのワクチンは、免疫反応を改善するため（アジュバント）、製品の安定性を確保するため（安定剤および保存料）、ワクチンを送達するための手段（キャリア）または製造プロセスの残留物（例えば、抗生物質や細胞培養成分）である他の物質（賦形剤と呼ぶ）を含有しています。

毒素ワクチン

ある種の病原体は、外毒素を分泌することによって病気を引き起こします：これらには破傷風、ジフテリア、ボツリヌス中毒、コレラが含まれ、さらに百日咳などのいくつかの感染は、一部毒素媒介であるように思われます。 その後、この毒素が中枢神経系に取り込まれ移動することで、γ-アミノ酪酸（GABA）ニューロンの正常な機能に不可欠なグリシンの代謝が阻害される。 GABAニューロンは運動ニューロンに対して抑制的であるため、その機能不全は運動ニューロンの過剰な活動をもたらし、これらの神経に供給される筋肉が通常よりも頻繁に収縮し、破傷風の特徴である筋痙攣を生じさせることになる。

破傷風トキソイドワクチンは、毒素原性の高いクロストリジウム・テタニの株を半合成培地で培養し、細菌の増殖とその後の溶解によって上清に毒素を放出し、ホルムアルデヒド処理によって特定のアミノ酸を変化させて分子の立体構造をわずかに変化させて毒素に変換することによって製造されています。 その後、限外ろ過により、製造工程に残留する不要なタンパク質を除去し、最終製品とする。 トキソイドは、物理化学的には本来の毒素と類似しているため、交差反応性抗体を誘発するが、ホルムアルデヒド処理による変化により、無毒化される。

破傷風ワクチンの皮下/筋肉内深部投与後、トキソイド分子は未熟な樹状細胞によって接種部位に取り込まれます。この細胞内で、それらはエンドソーム経路（ファゴリソームを含む）を通じて処理されて、主要組織適合複合体タイプII（MHC II）分子に結合します；次にMHC II：トキソイド複合体が細胞表面に移動します。 この過程が細胞内で行われている間、活性化された成熟樹状細胞はリンパ路に沿って排出リンパ節に移動し、それぞれ固有のT細胞受容体（TCR）を持つナイーブTヘルパー2型細胞（TH2）に遭遇する。

同時に、樹状細胞に取り込まれなかったトキソイド分子は、リンパチャネルに沿って同じ排出リンパ節に移動し、そこでそれぞれ固有のB細胞受容体（BCR）を持つB細胞に接触する。 破傷風トキソイドを認識する特異的な免疫グロブリン受容体を介してB細胞に結合すると、トキソイドが内在化し、エンドソーム経路で処理されて、樹状細胞で起こるようにMHC II：トキソイド複合体として細胞表面に提示される。

この二つの過程がリンパ節の同じ部分で起こる結果、表面にMHC II：トキソイド複合体を持つB細胞が今度はこの複合体に対して特異な受容体を持つ活性化TH2に接することになる。 このプロセスは連鎖的認識と呼ばれ、TH2がB細胞を活性化してプラズマ細胞となり、最初はIgMを産生し、その後IgGにアイソタイプが切り替わる。

破傷風ワクチン接種の根拠は、このように、神経細胞上の毒素受容体結合部位と比較して毒素結合能力が高い毒素に対する抗体の生成に基づいている；もしC. 9656>

ジフテリアおよび百日咳トキソイド（百日咳ワクチン）は、上記と全く同様の方法で抗体が産生される2つの市販のトキソイドワクチンである。 破傷風とジフテリアのワクチン（不活化ポリオと一緒に）は、5回接種プログラムを完了していない労働者に、職業環境において提供されるべきです。 英国で適切な製剤は、精製ジフテリアトキソイド<2 IU、精製破傷風トキソイド<20 IU、不活化ポリオ1型40 D抗原単位、2型8、3型32を含むRevaxisだろう；トキソイドはアジュバンドとして水酸化アルミニウムに吸着されている（以下参照）。

トキソイドワクチンは、大量または複数回接種しないと免疫原性が高まらない傾向があります。大量に接種すると、抗原に対する耐性が誘導されることが問題です。 そのため、適応免疫反応が十分に働いて長期間の免疫が得られるように、アジュバントがワクチンに含まれている。 ジフテリア、破傷風、百日咳ワクチンには、アルミニウム塩（水酸化物またはリン酸塩）が使用されます。これは、注射部位にデポを形成し、長期間にわたって抗原を徐放し、適応免疫反応に関与する細胞を活性化させる働きをします。 アルミニウムアジュバントは未熟な樹状細胞にも容易に取り込まれ、脾臓/リンパ節での抗原処理を促進し、必要な細胞-細胞相互作用が起こり、抗体産生B細胞の高親和性クローンの発生につながります。 第一に、予防する病気を引き起こすことはなく、病原性に戻る可能性もないため安全である。 第二に、ワクチン抗原は活発に増殖しないので、免疫を受けていない人に広がることはありません。 第三に、ワクチンを地域社会で使用するときに起こりうる温度、湿度、光の変化の影響を受けにくいため、通常、安定で長持ちします。

毒物ワクチンには二つの欠点があります。 第一に、それらは通常アジュバントを必要とし、上述の理由により数回の接種を必要とする。 これはアジュバントまたはIII型（Arthus）反応によるものかもしれない。後者は一般的に接種後数時間後に注射部位の発赤と硬結として始まり、通常48～72時間以内に消失する。 この反応は、接種部位の過剰な抗体がトキソイド分子と複合体化し、古典的経路によって補体を活性化することにより、急性の局所炎症反応を引き起こすことに起因します。 腸チフスは、最初に製造された殺生ワクチンの1つで、19世紀末に英国軍の間で使用されました。 ポリオとA型肝炎が現在英国で使用されている主な不活化ワクチンです。多くの国で、全細胞百日咳ワクチンが最も広く使用されている死菌ワクチンであり続けています。 ファゴリソソーム内での消化により、多くの異なる抗原断片が生成され、それらは別々のMHC II：抗原断片複合体として細胞表面に提示されます。 排出リンパ節内では、活性化された成熟樹状細胞による提示を通じて、それぞれが別の抗原断片に対するTCRを持つ多くのTH2が活性化される。 B細胞は、それぞれ別の抗原断片に対するBCRを持ち、リンパ節から排出される抗原と結合する。別の抗原は、MHC II：抗原断片として内在化、提示され、適切なTH2との連鎖的な認識となる。 TH2によるIL2、IL4、IL5、IL6の放出は、B細胞の活性化、分化、増殖を誘導し、その後アイソタイプスイッチ（IgMからIgG）、メモリー細胞の形成が行われる。

このプロセスは最低でも10～14日かかりますが、その後生物にさらされると、さまざまな記憶B細胞の活性化による二次反応が引き起こされ、24～48時間以内に異なるIgG分子の高いレベルが得られます。

Hepatitis Aは、産業保健医が使用しうる不活化ワクチンの例となります。 これはHAVのホルマリン不活化、細胞培養適応株である。ワクチン接種により中和抗体が生成され、予防効果は90％以上である。 HAVを扱う実験従事者や汚水と接触する衛生従事者にはワクチン接種を検討する必要があります。 また、トイレトレーニングを受けていない子どもや、衛生状態の悪い住居で働くスタッフにも、ワクチン接種を勧めることがあります。 初回接種後6カ月から12カ月の間にブースターを接種すれば、少なくとも25年間は予防できる。

殺菌／不活化ワクチンは、トキソイドワクチンと同じ長所を持っているが、感染に関連するすべての抗原が存在し、それぞれに対して抗体が作られるという追加的な長所がある。 なぜなら、微生物は宿主の中で増殖することができないため、1回の接種では適応免疫系に強いシグナルを与えることができない。これを克服する方法として、数回の接種を行うことやアジュバントとともにワクチンを投与することが挙げられる。 ワクチン接種部位の局所反応はより一般的であり、これはしばしばアジュバントによるものである。 殺傷した微生物をワクチンに使用することは、抗体の一部が病気の原因とは関係のない病原体の部分に対して産生されるため、効率が悪い。 ワクチンに含まれる抗原、特に表面にあるタンパク質は、実際に体の適応反応を低下させることがある。おそらく、それらの存在は、病原体が体の防御を克服するための進化的発展であると考えられる。 そして最後に、死菌・不活化ワクチンは、細胞内病原体、特にウイルスによる感染を阻止するのに重要である細胞傷害性T細胞を生じさせません。

職業的な環境で投与される可能性のあるT非依存性サブユニットワクチンの例として、23の一般的な肺炎球菌血清型の莢膜多糖類からなるニューモバックスがあり、ワクチン抗原として莢膜多糖類を使用しています。 このワクチンは、皮下深部組織または筋肉内に投与されます。 注射部位で、多糖体分子の一部は未熟な樹状細胞（およびマクロファージ）に貪食され、その後、局所リンパ節に移動してナイーブTH2に遭遇する。

同時に、貪食されない多糖類分子はリンパ路を通り、同じ排出リンパ節で、それぞれ固有のBCRを持つB細胞に遭遇する。 ワクチン抗原は同じ高分子量の莢膜ポリサッカライドの線形繰り返しからなるため、適切な特異性を持つB細胞上の複数の受容体に高いアビディティで結合する。 このような多価の結合は、TH2の関与を必要とせずにB細胞を活性化し、IgMの産生を導くことができる。 しかし、TH2が関与しないため、アイソタイプの切り替えが制限され、少量のIgGしか産生されず、メモリーB細胞はほとんど形成されない。 十分に免疫された人であれば、肺炎球菌が粘膜を通過する際に、血清中の特異的IgM抗体が病原体の莢膜多糖体に結合し、補体を介した溶解を促進する。

ニューモバックスは、慢性呼吸器疾患、心臓疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、無脾症または低脾症、免疫抑制、髄液漏れの可能性のある労働者に提供されるべきである。慢性腎臓疾患および脾機能不全のある個人については、免疫反応の減衰が予想されるので、5年ごとに追加投与することが推奨されている。

T非依存性ワクチンは、タンパク質分子への共有結合（コンジュゲーションと呼ばれるプロセス）により、効率的なT依存性ワクチンに変換することができます。 未熟な樹状細胞による貪食の後、結合したタンパク質と多糖類分子は、細胞表面でMHC II：タンパク質およびMHC II：多糖類の複合体として提示される。

ワクチン抗原が排出リンパ路に沿って排出リンパ節のB細胞に富む領域に同時に通過すると、多糖：タンパク質複合体と、多糖に対して高い特異性を有するB細胞との結合が起こる。 多糖：タンパク質複合体は細胞内に取り込まれ、貪食され、タンパク質はMHC IIとの細胞表面複合体として発現される。 そして、キャリアータンパク質に高い特異性を持つ活性化TH2とこのB細胞との間で、連鎖的な認識が行われる。 サブユニットワクチンの利点はトキソイドワクチンと同じであるが、ワクチン接種者を感染者から区別できるという利点がある-例えばB型肝炎ワクチン接種では、表面抗原に対する適応免疫反応のみが可能であるが、感染ではコア反応とe反応が起こる。

サブユニットワクチンは、トキソイドワクチンと同じ欠点、すなわちアジュバント（そしてしばしば複数回投与）の必要性と、注射部位での局所反応の頻繁な発生を共有しています。

弱毒化

中国とインドで開発された、生きた天然痘ワクチンを使って免疫を作り出す方法です（西暦1000年頃）。

ヒトに使用するためにウイルス病原体を減弱させるには、いくつかのアプローチがある。 例えば、麻疹ウイルスはニワトリの卵の繊維芽細胞で培養されます。このような状況でのウイルス複製は、多くの変異型の出現をもたらします。外国の宿主に対する病原性を強化したこれらの変異体は、一般にヒト宿主に対する病原性が低下しているので、次にワクチン株として選択されます。 このような状況下での減弱の分子的根拠は、このプロセスが主として経験的であり、観察されたゲノムヌクレオチドの変化のどれが病原性の低下と関連しているかを決定することができないため、不明である。

別のアプローチとして、野生ウイルスを人体で見られる温度よりも低い温度で人工増殖培地で増殖させる方法がある。

職業的な環境で使用される可能性のある弱毒性生ワクチンには、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘があります。 麻疹を例にとると、ワクチンはsc/im深部に注射され、そこでビリオンは受容体媒介エンドサイトーシスにより様々な細胞タイプに入る。 細胞質内では、ウイルスタンパク質のタンパク質分解が起こり、生成されたペプチドは主要組織適合性複合体I型分子に搭載され、複合体は細胞表面に表示される。 適切な高特異性TCRを持つ循環中の細胞傷害性T細胞（Tc）は、複合体を認識し、（感染）細胞にプログラム自殺（アポトーシス）を指示するサイトカインを放出することができる. さらに、未熟な樹状細胞はウイルスワクチンを貪食し、先にタンパク質抗原について述べたのと同じプロセスを開始し、プラズマ細胞、中和IgG抗体、メモリーB細胞の産生につながる。

弱毒性生ワクチンの欠点は、病原性に戻るため、またはある個人（例えば、免疫抑制されている人）には十分に弱毒化されていないため、防御するように設計された病気を引き起こす可能性があることである。 T非依存性抗原（一般に多糖類）は、多糖類分子をキャリアータンパク質に結合させることにより、有効なT依存性ワクチンに変換することができます。

水痘帯状疱疹とB型肝炎ガンマグロブリン（IgG）製剤は、労働衛生状況にかなり応用できる受動免疫の例です。

Conflicts of interest

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