ATTRアミロイドーシスは、トランスサイレチン（TTR）というタンパク質からなるアミロイドの沈着による全身性アミロイドーシスの一種です。 ATTRアミロイドーシスは、遺伝性のものと後天性のものがあります。
TTRは常に血液中に存在し、甲状腺ホルモンとビタミンA（レチノール）を輸送することから、「トランスサイレチン」という名前がついています。 血中のTTRはすべて肝臓で産生される。 脳と目のTTRは、脳内にある脈絡叢という構造体で別々に作られ、脳と脊髄を満たす脳脊髄液を作り出します。
ATTRアミロイドーシスの種類
遺伝性ATTRアミロイドーシスは、一方の親から受け継いだTTR遺伝子の変異によって起こります。 後天性（非遺伝性）ATTRアミロイドーシスでは、アミロイドは正常な、いわゆる「野生型」タンパク質で形成されます。 この病気は遺伝性ではありません。 野生型ATTR（ATTRwt）アミロイドーシス（以前は老人性全身性アミロイドーシス（SSA）と呼ばれていました）として知られています。
ATTRアミロイドーシスの臨床症状と影響は、どの器官が主に影響を受けるかにより大きく異なります。
遺伝性ATTRアミロイドーシス
TTR遺伝子に変異がある人は、生涯を通じてアミロイド生成性の異常な「変異型」TTRを生成します。 アミロイドの沈着が始まり、それが蓄積されて、主に神経や心臓、時には腎臓や眼、滑膜組織（腱や靭帯）にも影響を及ぼし、臨床的な病気を引き起こすようになります。 症状は成人期以降、いつでも現れます。
遺伝性ATTRアミロイドーシスは、従来、主に神経を侵すものを家族性アミロイドポリニューロパシー（FAP）、主に心臓を侵すものを家族性アミロイド心筋症（FAC）と呼んでいましたが、現在では、家族性アミロイド心筋症（FAC）、家族性アミロイドポリニューロパシー（FAP）、家族性アミロイド筋萎縮症（FAC）とも呼ばれています。 しかし、臨床の現場では、異なる変異を持つ患者間だけでなく、同じ変異を持つ患者間でも病状に大きな重複があることが理解されるようになりました。 ほとんどのTTR遺伝子変異は、神経と心臓の両方にアミロイド沈着を引き起こす可能性があります。 したがって、国際アミロイドーシス学会は、TTR遺伝子変異を有するすべての患者さんのATTRアミロイド沈着による疾患を表すために、遺伝性ATTRアミロイドーシスという用語を使用することを推奨しています
Hereditary ATTR amyloidosisは遺伝性全身性アミロイドーシスで最もよく知られていますが、非常にまれな疾患であることに変わりはありません。
遺伝性ATTRアミロイドーシスは、世界のほとんどの地域で非常にまれであるにもかかわらず、ポルトガル、スウェーデン、日本のごく一部の地域ではよく見られる病気です。 また、スペイン、フランス、ブラジル、アルゼンチン、キプロス、ブルガリア、アイルランドなどの地域でもよく見られますが、診断されていないことがあります。
最も多いのはVal30Met（V30M）変異を伴う遺伝性ATTRアミロイドーシスで、全世界で約10,000人が罹患していると考えられています。 この変異を持つ人は、多くの場合、30代で症状が出始めます。 末梢神経障害と自律神経障害が主な症状で、心臓に問題があることはまれです。
TTR遺伝子変異を持つ人が病気を発症しないこともあります。 例えば、ポルトガル北部の約500人に1人がVal30MetのTTR変異を持ち、そのうちの80％が疾患を発症しています。 一方、スウェーデン北部では25人に1人が同じ変異を持つが、発症は11%に過ぎない。
英国でアミロイドを引き起こす最も一般的なTTRの突然変異は、アイルランド系の人に多く見られるThr60Ala（T60A）とアフリカ系の人に見られるVal122Ile（V122I）突然変異である。 T60A変異を持つ人は、45歳から78歳の間に症状が出始めることが多く、最も多いのは60歳以降である。 心臓がほとんど侵され、患者の約2/3は神経障害も併発する。 V122I変異はアフリカ系アメリカ人の25人に1人に認められ、主に心臓を侵す遅発性（60歳以上）の遺伝性ATTRアミロイドーシスと関連しており、しばしば手根管症候群も起こし、時には末梢神経障害も引き起こします。 V122I関連遺伝性ATTRアミロイドーシスは、近年になってようやく認識されるようになったもので、通常60歳以上のアフリカ系アメリカ人が罹患します。 この病気は診断が遅れていると考えられていますが、普及率が低いため、この突然変異を持つ人の多くは病気を発症しないと考えられています。
症状
遺伝性ATTRアミロイドーシスの症状としては、以下のものがあります：
- 末梢神経障害：手足の脱力と痛み、感覚の喪失
- 自律神経障害：神経症状。 心不全：アミロイドの沈着による心臓の硬化（拘束性心筋症）により、症状が現れます。 含まれることがあります。
- 息切れ（軽い労作後）
- 動悸、異常心拍（心房細動、心房粗動が多い）
- 足のむくみ（浮腫）
- 体重減少
- 吐き気
- 疲労
- 目眩、倒れ（失神または失神）
- 睡眠障害
- 狭心症（胸痛）
- アミロイドの沈着による疾患
狭心症（胸痛）狭心症（胸痛）は、狭心症の一種である。
- 眼
- 腎臓
- 甲状腺
- 副腎
- 血管
症状は早ければ20歳、遅ければ80歳で出現することがあります。 変異の有無と臨床症状の間にはほとんど相関がないことが多い。
- 発症年齢
- 疾患進行速度
- 全身への影響
ある家族では、すべての患者が神経障害のみ、他の家族ではすべての患者が神経障害と心疾患の両方を持つ。 遺伝子に変異があっても、必ず発症するわけではありません。
野生型ATTRアミロイドーシス
野生型ATTR（ATTRwt）アミロイドーシスは、高齢者（主に男性）がかかるゆっくりと進行する病気です。 症状は通常65歳以降に始まります。 TTR遺伝子に変異がないため、遺伝性ではありません（家族内発症はありません）。 正常な「野生型」のTTRタンパク質が誤って折り畳まれてアミロイド沈着を形成し、心臓に大きな影響を与えることは明らかですが、人によっては手根管症候群や、時には末梢神経障害が起こることもあります
野生型のTTRが高齢者によく顕微鏡的なアミロイド沈着を形成することは以前から知られています。 この種のアミロイド沈着は、80歳以上の4人に1人の割合で剖検時に発見されます。 最近まで、このタイプのアミロイドは通常症状を起こさず、このタイプのアミロイドによる臨床疾患が診断されることは非常に稀であると考えられていました。 心臓に小さな野生型ATTRアミロイドーシスの沈着物があっても、症状が軽微であれば、治療を必要としない患者さんもいます。 しかし、現在NACで広く使われている新しい画像診断技術の発見により、これまで認識されていたよりもはるかに一般的であることが明らかになりました。 現在、ATTRアミロイドーシスは過小診断されていると考えられています。 2014年までこの病気は老人性全身性アミロイドーシス、または心臓性TTRアミロイドーシスと呼ばれていました。 2014年のXIV International Symposium on Amyloidosisで、この疾患を野生型トランスサイレチンアミロイドーシスまたは野生型ATTRアミロイドーシスと呼ぶことが決定されました。
症状
野生型ATTRアミロイドーシの症状はアミロイド沈着のために心臓が硬くなっていることから生じます（拘束性心筋症）。 これらの症状は以下の通りです。
- 息切れ、時には軽い労作直後
- 動悸、異常心拍、特に心房細動または心房粗動
- 足のむくみ（浮腫）
- 体重減少
- 吐き気
- 疲労
- 目眩、倒れ（失神または失神）
- 心房細動（ACE）。 1321>
- 睡眠障害
- 狭心症（胸痛）
野生型ATTRアミロイドーシス患者の約50％が手首のしびれや痛み、手の指の痛みなどの手根管症候群を経験します。 手根管症候群は、心臓病の症状が出る3～5年前に現れることが多いのです。
現在のところ、実際にどの程度、沈着物が症状のある病気につながっているのかは明らかではありません。 最近の心臓磁気共鳴法（CMR）などの診断法の発達により、生涯を通じて心臓のアミロイドを検出できるようになった。 このため、野生型ATTRアミロイドーシスは、これまで考えられていたよりもはるかに一般的な疾患である可能性があると考えられています。 心臓専門医は、野生型アミロイドーシスが原因不明の心不全を引き起こす可能性があることを徐々に認識するようになり、これらの患者をより頻繁にNACに紹介するようになってきています。
このことは、以下のNACの統計に示されています。
2001年まで、野生型ATTRアミロイドーシスは、NACで受診した患者の200人に1人（0.5%）しか診断されませんでした。
2016年には、アミロイドーシスと診断されたNAC患者のほぼ5人に1人（18％）が占めました-40倍も増加しています！
この統計は、野生型ATTRアミロイドーシスがNACの患者において重要であることを示しています。
心臓にATTRがある患者は、心臓にALアミロイドーシスがある患者よりも症状が少ないことが多く、野生型ATTRアミロイドーシスは通常ゆっくりと進行します。
ATTRアミロイドーシス（遺伝性および野生型）の診断
医者は患者の症状、身体検査での所見、時には家族歴に基づきATTRアミロイドーシスを疑う場合があります。
- 組織生検
- 遺伝子検査
- 画像検査
英国でATTRアミロイドーシスの疑いまたは診断を受けたすべての患者は、NACに紹介されるべきであるとされています。
組織生検
この方法では、小さな組織のサンプルを針で体から取り出し、実験室で検査します。 組織サンプルは、多くの場合、胃の部分の皮下から採取されます（腹部脂肪生検）。 また、ATTRアミロイドーシスが疑われる場合、患者さんの臨床的特徴に応じて、心臓、腕や足の神経、腸から生検標本を採取することもあります。 実験室では、コンゴレッドと呼ばれる染料で組織を染色するなど、アミロイド線維を特定するための特別な技術を使って組織サンプルを検査します。 コンゴレッド染色が陽性であれば、アミロイドを特定することができます。 免疫組織化学とプロテオミクス検査によりTTR線維を同定し、遺伝性ATTRアミロイドーシスの「変異型」ATTRと野生型ATTRアミロイドーシスの「野生型」ATTRを区別することにより、どのタイプのATTRアミロイドーシスが存在するのかを判定します
これらの技術については、ここで詳しく説明します遺伝子検査には患者の細胞からのDNAを調べることが含まれています。 これらの検査は、患者さんの静脈から採取した血液サンプルに対して行われます。
これらの技術は、TTR遺伝子におけるアミロイド誘発性の突然変異（異常）を特定することができます。 TTR遺伝子には100以上の変異が知られており、変異の違いによって病気の種類も異なります。 同定された正確な変異は、起こりうる臨床経過に関する情報を提供することがあります。 例えば、世界で最も一般的な変異であるVal30Met変異は、しばしば心臓ではなく神経にのみアミロイドの沈着を引き起こします。 一方、Val122lle変異は通常、主に心臓にアミロイドが沈着し、たまに神経に影響を与える程度である。
野生型ATTRアミロイドーシスでは、アミロイド線維分析で「野生型」ATTR蛋白が検出され、遺伝子検査ではTTR遺伝子に異常が検出されない。
画像検査
心電図、心エコー図、DPDスキャン、場合によっては心臓MRスキャンなどの心臓の画像検査は、有用な情報を与えてくれることがあります。 DPDスキャンは心臓のATTRアミロイド沈着を検出するのに非常に高い感度があります。 DPDスキャンと一連の血液検査および尿検査を組み合わせれば、組織（心臓、脂肪、神経）生検でアミロイドを証明しなくても、心臓ATTRアミロイドーシスと診断するのに十分な場合があります。
肝臓、脾臓、腎臓などの臓器におけるアミロイド沈着を示すのに役立つSAPスキャンは、心臓や神経におけるアミロイド沈着を示さないため、役に立たないかもしれません。
治療
すべてのタイプのアミロイドーシスの治療は、現在以下の原則に基づいています。
アミロイド前駆体タンパク質の供給が制御される場合。
- 既存のアミロイド沈着はしばしば退縮する（小さくなる）
- 新しいアミロイド沈着は現れない
- 臓器機能はしばしば維持され回復もする
変異TTR供給の抑制
遺伝子ベースの治療法
– 小干渉RNA.
– アンチセンスオリゴヌクレオチド
これら2つのアプローチは、肝細胞のTTRの遺伝子を「スイッチオフ」し、TTR（変異型と野生型の両方）が単に生成されないようにすることを目的としています。 これらの薬剤は、遺伝性ATTRアミロイドーシスと症候性神経障害を持つ患者さんを対象とした最近の臨床試験で、非常に有望な結果が得られ、アミロイドーシス治療の分野では画期的なものとなっています。
パティシランという薬は、低分子干渉RNA薬に属し、APOLLO試験という第3相試験に参加した大多数の患者さんで神経障害を回復させることが示されました。 この試験では、遺伝性ATTRアミロイドーシス患者225名が登録され、パティシランまたはプラセボを3週間ごとに18カ月間静脈内注射する群に無作為に割り付けられました。 パティシランを投与された患者さんは、プラセボを投与された患者さんに比べ、神経障害の症状、QOL、日常生活動作、障害の面で有意に良好な結果が得られました。 標準化されたスコアによると、神経障害の症状はパティシランによって改善されました。
もう一つのイノテルセンという薬は、アンチセンスオリゴヌクレオチドという薬に属します。 NEURO-TTR試験は、遺伝性ATTRアミロイドーシス患者172名を登録し、イノテルセンまたはプラセボを15ヶ月間無作為に投与する第3相試験である。 イノテルセン投与群は、プラセボ投与群に比べ、神経障害の症状、QOL、日常生活動作、身体障害において、有意に良好な結果を示しました。 イノテルセンを投与された患者さんの中には、血小板数の低下や腎機能の異常を経験された方が数名いらっしゃいました。
2019年以降、パティシランとイノテルセンは、NICEやNHSイングランドなどの規制当局により、遺伝性ATTRアミロイドーシスによる神経障害の治療に承認されています。
これまでの試験では、これらの薬剤がATTRアミロイドーシスによる神経損傷に与える影響のみが評価されています。
現在行われているパティシランや他の新しい遺伝子治療の臨床試験には、遺伝性・野生型両方の心性ATTRアミロイドーシスの患者さんが含まれています。 血中のTTRと結合します。 この結合はTTRを安定化させ、アミロイド形成性を低下させると考えられている。 タファミジスの主要臨床試験には441名の患者さんが参加し、野生型ATTRアミロイドーシスと遺伝性ATTRアミロイドーシスの患者さんが参加しました。 その結果、心臓病による入院の減少、2.5年間の死亡率の30％低下、機能的能力の低下の抑制、QOLの改善など、プラセボ投与群に比べ、実薬投与群では良好な転帰が得られました。 Tafamidisは、欧州では、ステージ1の症候性多発性神経障害を有する遺伝性ATTRアミロイドーシス患者の神経障害遅延および肝移植前の治療薬として承認されていますが、現在NHS内では入手できません。 米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁（EMA）は、ATTRアミロイドーシスによる心筋症に対してタファミジスを承認していますが、米国ではATTRポリニューロパチーに対する承認はされていません。
Diflunisal
この薬は「非ステロイド性抗炎症薬」（NSAIDs）と呼ばれる種類の薬に属しています。 これらの薬は、関節炎のような症状のための鎮痛剤として一般的に使用されています。 ジフルニサルは、血中のTTRと結合しています。 この結合により、TTRのアミロイド形成能が低下すると推測されています。 現在、遺伝性ATTRアミロイドーシス患者における神経障害と心筋症の進行に対するジフルニサルの効果を評価する試験が進行中です。 最初の試験報告の結果は有望でしたが、対象となった患者数が少なく、効果の程度も控えめでした。 この試験には、神経に影響を及ぼす遺伝性ATTRアミロイドーシスの患者さん130名が参加し、そのうち64名に2年間ジフルニサルを、66名にプラセボ（偽薬）を投与しました。 神経障害の進行速度は、ジフルニサルを投与された患者さんでは、投与されなかった患者さんに比べて遅かったのです。 心臓のATTRアミロイドーシスにおけるジフルニサルの試験結果は、まだ得られていません。 ジフルニサルのようなNSAIDsには重大な副作用がある可能性があり、アミロイドーシスですでに体調が悪い患者さんでは特に危険であることに注意することが重要です。 これらの副作用には、
- 胃や腸からの出血
- 腎機能の悪化
- 心不全の悪化
ATTRアミロイドーシスへのジフルニサルの使用は「適応外」であり、アミロイドーシス専門医のみが処方すべきものです。
NACは、製薬会社が要求する様々な適格性の条件に従って、ATTRアミロイドーシスの患者さんに新薬による治療や臨床試験への参加の機会を提供できるようになりました。
肝臓移植
眼と脳の周りの血管を除くすべての場所でアミロイド沈着を形成する血液中のTTRは肝臓で作られます。 以前は、Val30Met変異のある若い患者さんに限られていましたが、一部の遺伝性ATTRアミロイドーシスの患者さんには肝移植が治療の選択肢としてありました。
Supporting amyloidotic organ function
すべてのタイプのアミロイドーシスにおいて、治療はアミロイドを含む臓器の機能を支援することが重要です。 ATTRアミロイドーシスでは、以下のような治療が行われます：
心臓病の治療
ATTRアミロイドが心臓に沈着すると、心臓が硬くなり、心不全の症状を引き起こす可能性があります。 患者は心不全の支持的治療手段から利益を得ることができます。 しかし、心不全に使用される標準的な薬剤の多くは、心アミロイドーシスの患者さんには有用ではありません。
体液バランス
心アミロイドーシスの治療で最も重要な原則は、体液バランスを厳密にコントロールすることです。 心不全専門看護師の関与は、患者がこれを達成するのに役立つであろう。 ATTR心アミロイドーシス患者の多くは、水分摂取を制限する必要があります。 このアドバイスは非常に重要ですが、見落とされがちです。
心臓アミロイドーシスがあると、心臓が硬くなりすぎて、血液を効率的に全身に送り出すことができなくなることがあります。 その結果、体液がたまり、足のむくみ（水腫）や肺に水分がたまって息苦しくなることがあります。
水分の過剰は、3つのDに注意することで避けることができます：
Diet
Diuretics
Daily weights
Diet:
水分の摂取は一定でなければならず、通常1ドルを超えてはならない。5リットル/日
塩分摂取は制限されるべきです。 これは、調理中や食卓で意図的に加えられた塩だけでなく、加工食品、ポテトチップス、ベーコン、肉の缶詰、ソーセージ、缶詰スープ、燻製魚など、塩分を多く含む調理済み食品にも注意が必要です。 それ以外にも、バランスのとれた健康的な食事が常に望まれます。
利尿剤：
医師はしばしば利尿剤（水の錠剤）を処方しますが、これは尿の量を増やし、体が尿中の過剰な塩分と水分を失うのを助けるものです。 これは、足首の腫れや息苦しさを軽減するのに役立ちます。 処方される利尿剤には、フロセミドやスピロノラクトンが含まれることがあります。
患者は利尿剤の量と錠剤を飲む時間帯について、医師の指示に注意深く従わなければならない。
毎日の体重：
一部の患者は、通常毎日または毎週体重を定期的に記録するとよい。 体重の測定は、同じ体重計を使い、同じ時間に行うことが重要です。 これは通常、朝一番に排尿後、下着をつけたまま行うのが最もよい方法です。 体内には数リットルの水分が溜まっていることがありますが、あまり目立ちません。 体重の増加は、体液過多の初期症状である可能性があります。
心臓移植
遺伝性ATTRアミロイドーシスでは、心臓と肝臓の複合移植が、世界で数十例行われています。
神経障害
末梢神経障害症状の治療：
神経障害性疼痛を緩和する薬として、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチンを使用します。 また、フットケアや靴の履き方など、適切なアドバイスも行っています。
自律神経症状の治療：
起立性低血圧（座ったり寝たりした状態から立ち上がるときに血圧が下がり、気が遠くなる）がある場合は、弾性ストッキングが勧められることがあります。 また、寝た状態から座った状態、座った状態から立った状態、立った状態から歩いた状態への体位変換を注意深く行うよう指導することも有効である。 ミドドリンやフルドロコルチゾンによる薬物治療も、血圧を維持し、利尿剤の投与量を増やすのに有効であろう。 嘔吐と下痢がある場合は、脱水を避けるために注意する必要がある。 点滴や吐き気止めが必要かもしれませんが、心臓病がある場合は体液過多を避けることが重要です。 下痢や便秘を抑える薬や、勃起不全に効く薬もあります。
経験豊富な患者さんからのアドバイス
（英国アミロイドーシスアドバイザリーグループのメンバー、ヴィンス・ニコラス-20年以上前、35歳で遺伝性ATTRアミロイドーシスと診断）
ここでは、よくある症状に対処するためのヒントをいくつか紹介します。
姿勢低下の対処法
- 1時間以上座った後は、必ず30秒くらい立ってから移動する。
- 歩いていて頭がぼーっとしたり、耳鳴りがしたら、それが治まるまでしばらく立ち止まってください。 練習すれば歩けるようになることもあります！
- 本当にひどくなったら、必ず助けを求めるか、座ってください。
- 風邪をひいたり、ウィルスに感染したりすると、姿勢低下がひどくなることがあります。
- 朝ベッドから起き上がるとき、歩き出す前に必ず数分間横向きに座ります。
- 常に自分が必要と思う以上の時間を確保する！
辛い神経障害の症状への対処
- 週に一度の筋肉増強とジムでの軽い運動がとても役に立っています。
- 定期的に足腰のマッサージをすると、足の痛みやコリが和らぎます。
- 常に足腰を保湿する。
- 毎日手の運動を行い、鍛えておく。
食事
肝臓移植を受けてからこの6年間、食事を調整することで腸のトラブルが減りました：
- 小麦を減らすことで、とても助かっています。 サンドイッチやケーキ、お菓子はほとんど食べません。
- 加工食品はなるべく食べず、昼と夜は調理したものを食べています。
- 砂糖はなるべく控えています。 (チョコレートはまだいいようです!!)
- ビールとラガーはすべてカットし、水、ワイン、スピリッツを飲むようにしています。
- マイルドなカレーを食べるだけに制限しています。
The Amyloidosis Awareness Programme of the NAC is generous supported by:
Akcea Therapeutics
Alnylam Pharmaceuticals
The Tufton Charitable Trust