はじめに: 遺伝子が私たち人間をつくる
DNAから遺伝子へ
タンパク質へ
遺伝子発現の制御
遺伝子コードの変化
神経疾患における遺伝子の役割
よりよい治療と治癒のために働く遺伝子
詳しい情報はどこで手に入るか？

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はじめに:

遺伝子は、単に目の色や背の高さ、低さを決めるだけではありません。

遺伝子は、私たちの体内のあらゆるものを動かすタンパク質を作り出す役割を担っています。 髪や皮膚を構成するタンパク質のように、目に見えるタンパク質もある。 736>

ほとんどの場合、私たちの体のすべての細胞はまったく同じ遺伝子を含んでいますが、個々の細胞の中では、ある遺伝子は活性化し、別の遺伝子は活性化しないのです。 遺伝子が活性化すると、タンパク質を生産することができるようになります。 この過程を遺伝子発現といいます。 736>

ヒトゲノムを構成する約2万種類の遺伝子のうち、少なくとも3分の1は主に脳で活動（発現）しています。 これは、体のどの部分でも発現している遺伝子の割合が最も高い。 これらの遺伝子は、脳の発達と機能に影響を与え、最終的に人間の動き、思考、感情、行動を制御しています。 環境の影響と組み合わせることで、これらの遺伝子の変化は、私たちが特定の病気にかかるリスクがあるかどうか、もしそうなら、どのような経過をたどるかを決定することもできます。

このパンフレットでは、遺伝子とそれが脳でどのように働くか、そしてゲノム研究が神経疾患の新しい治療法にどのように役立っているかについて紹介します。 これはDNA（デオキシリボ核酸）から始まります。

DNAは長い分子で、染色体という構造体にパッケージされています。 ヒトは23対の染色体を持っており、その中には1対の性染色体（女性はXX、男性はXY）が含まれています。 それぞれの対のうち、1本は母親から、もう1本は父親から受け継いでいます。 736>

DNAは2本の鎖が巻きついて二重らせんを形成しています。 それぞれの鎖の中では、ヌクレオチドと呼ばれる化学物質が、タンパク質を作るためのコードとして使われています。 DNAには、アデニン（A）、チミン（T）、シトシン（C）、グアニン（G）の4つのヌクレオチドしかありませんが、この単純な遺伝子のアルファベットが、人体のすべてのタンパク質を作る出発点となっており、その数は100万にも上ると推定されます。

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遺伝子へ

遺伝子とは、特定のタンパク質を作る、あるいは調節するための命令を含むDNAの一本である。 タンパク質を作るには、まずリボ核酸（RNA）というDNAに近い分子がDNA内のコードをコピーします。 そして、細胞内のタンパク質製造装置がRNAをスキャンし、3つずつ並んだヌクレオチドを読み取ります。 この3連符は、タンパク質の構成要素である20種類のアミノ酸をコードしています。 736>

いくつかの遺伝子は、タンパク質を作るために使われるのではなく、タンパク質に何をすべきか、どこに行くべきかを伝えるために使われる、小さなRNAの断片をコードしています。 これらは非コード化遺伝子またはRNA遺伝子と呼ばれます。

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タンパク質へ

タンパク質は脳細胞の内部機構と脳細胞間の結合組織を形成している。

いくつかの遺伝子は、幼児の脳の初期の発達と成長に重要なタンパク質を作っている。 例えば、ASPM遺伝子は、発達中の脳で新しい神経細胞（またはニューロン）を作り出すのに必要なタンパク質を作っています。 この遺伝子に変異があると、脳が正常な大きさに成長しない小頭症を引き起こすことがあります。

特定の遺伝子は、神経伝達物質（ニューロンから次のニューロンへと情報を伝達する化学物質）を作るタンパク質を作ります。

さらに他の遺伝子は、脳内で家政婦のように働き、神経細胞とそのネットワークを正常に機能させるためのタンパク質を作っています。 この遺伝子の変異は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）という病気の原因の一つであり、筋肉を制御するニューロンが徐々に失われていき、最終的には麻痺して死に至ります。

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遺伝子発現はどのように制御されているか

私たちは、遺伝子のコード（DNA配列ともいう）を見て、どのタンパク質が作られるかを知ることができます。 736>

各細胞は遺伝子の一部だけをオンにし、残りはサイレンシングしている。 たとえば、脳細胞で発現している遺伝子が、肝細胞や心臓細胞ではサイレンシングされていることがある。 いくつかの遺伝子は、ヒトの発生の初期数カ月間だけオンになり、その後サイレンスになります。

これらのユニークな遺伝子発現のパターンは、何によって決まるのでしょうか。 人と同じように、細胞にも固有の系統があり、親から形質を受け継ぐ傾向があります。 つまり、細胞の起源は、それがタンパク質を作るためにオンにする遺伝子に影響を与えるのです。 また、細胞の環境（周囲の細胞やホルモンなどのシグナルにさらされること）も、細胞がどのようなタンパク質を作るかを決定するのに役立っています。 736>

DNA結合タンパク質
ヒトゲノムの約10％の遺伝子は、DNA結合タンパク質をコードしている。 これらのタンパク質の中には、DNAの特定の部分を認識してくっつき、遺伝子の発現を活性化するものがある。 736>

sRNA
ゲノムには、遺伝子発現を積極的に制御する多くの種類のsmall RNA（sRNA）が散在しています。 736>

エピジェネティック因子
エピジェネティクスという言葉は、ギリシャ語のエピ（epi）に由来し、上や横を意味します。 広義には、エピジェネティクスとは、遺伝暗号に変更を加えることなく、遺伝子の発現を長期にわたって変化させることを指します。 736>

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Variations In Genetic Code

遺伝子の変異とは、遺伝子を構成するDNA配列における永続的な変化のことである。 ほとんどの変異は無害であるか、まったく影響を及ぼさない。 しかし、他の変異は、病気につながる有害な影響を持つことができます。 736>

一塩基多型（SNP）
SNPは、たった1つのヌクレオチドに変化を伴う変異です。 ヒトのゲノムには、1000万以上の異なるSNPが存在すると推定されています。 SNPはDNAの中の小さな変化であるため、そのほとんどは遺伝子の発現に影響を及ぼさない。 しかし、中には髪や目の色など、私たちにユニークな形質をもたらすSNPsもあります。 736>

コピー数変異（CNV）
ヒトゲノムの少なくとも10パーセントはCNVで構成されており、これはDNAの大きな塊で、削除、コピー、反転、または他の方法で、各個人に固有の組み合わせで再配列されている。 これらのDNAの塊は、多くの場合、タンパク質をコードする遺伝子に関与しています。

遺伝子は通常2つコピーされ、1つはそれぞれの親から受け継がれるので、1つの遺伝子が欠落したCNVは、タンパク質の生産を必要量以下に低下させる可能性があります。 パーキンソン病のほとんどの症例は散発性（原因不明）ですが、一部の症例では、アルファシヌクレインというタンパク質をコードするSNCA遺伝子のコピーを2つ以上持っていることと関連しています。 過剰なαシヌクレインは脳細胞内に塊として蓄積し、細胞の仕組みを妨害しているように見えます。

単一遺伝子変異
いくつかの遺伝的変異は小さく、単一の遺伝子にのみ影響します。 しかし、これらの単一遺伝子変異は、タンパク質を作るための遺伝子の命令に影響を与えるため、大きな結果をもたらす可能性があります。 例えば、ハンチントン病は、ハンチンチン遺伝子の「トリプレットリピート」と呼ばれる部分が拡大した結果です。 正常な遺伝子にもしばしばトリプレットリピートがあり、同じトリプレットのアミノ酸コードが吃音のように複数回発生する。 736>

ハンチンチン遺伝子では、20～30回程度のトリプレットリピートは正常である。 しかし、ハンチントン病の人では、繰り返しの回数が40回以上に達します。 この変異により、神経細胞にとって有害な、異常な形をしたタンパク質が作られます。

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神経疾患における遺伝子の役割

ハンチントン病のような珍しい神経疾患を引き起こす単一の遺伝子変異は、そのほとんどが特定されています。 一方、アルツハイマー病や脳卒中などの一般的な神経疾患や症状における遺伝子の変異の役割については、まだ多くのことが分かっていない。 いくつかのことは明らかである。 まず、ほとんどの人にとって、遺伝子と環境の複雑な相互作用がこれらの疾患の発症リスクに影響を及ぼしているということです。 第二に、SNPsのような特定の遺伝子変異が病気のリスクに影響することが知られているが、通常、単一の変異が及ぼす影響は非常に小さいことである。 つまり、脳卒中やアルツハイマー病に罹患した人の多くは、ゲノムや環境における多くの「ヒット」が不幸にも組み合わさってしまったのである。 最後に、DNA配列の変化を超えて、例えばsRNAやエピジェネティックな因子による遺伝子制御の変化が、疾患において重要な役割を果たすことがあります

科学者は2種類の研究を行うことにより、遺伝子と疾患リスクの間の関連を探ります。 ゲノムワイド関連研究（GWA）では、科学者は、疾患を持つ被験者（人、実験動物または細胞）と疾患を持たない被験者のゲノムを比較し、DNA配列におけるSNPまたはその他の変化を検索します。 736>

どちらの種類の研究でも、DNAマイクロアレイと呼ばれる装置を使用することが多く、これは小さなチップ（遺伝子チップとも呼ばれる）で、DNA断片が何列にもなってコーティングされています。 この断片は、血液や組織のサンプルから分離した DNA（GWA研究において）または RNA（遺伝子発現プロファイリングにおいて）に対するプローブとして機能します。

ますます多くの科学者が、DNA または RNA の配列を 1 塩基ずつ読み取る直接配列決定によってこれらの研究を実施しています。 かつて配列決定は時間と費用のかかる手順でしたが、次世代配列決定と呼ばれる新しい一連の技術は、ゲノムの詳細な読み取りを行う効率的で費用対効果の高い方法として登場しました。

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Genes At Work For Better Treatments And Cures

医師は、デュシャンヌ型筋ジストロフィー、1型神経線維腫症、ハンチントン病などの単一遺伝子変異疾患を引き起こす変異を調べるために、DNAベースのテストを処方することができます。 遺伝子検査は、すでに症状がある人の病気の診断を確定するために用いられることが多いですが、病気のリスクがありながらまだ症状が現れていない人の変異の存在を確定するためにも用いられます。

研究室では、GWA 研究と遺伝子発現プロファイリング研究によって、病気の予防、診断、治療の新しい可能性を見出すための洞察を得ています。 科学者が病気に関連する遺伝子や遺伝子調節経路を特定すると、治療のための新しいターゲットが見つかる可能性があります。

遺伝子と複雑な病気の関係を理解することは、個別化医療においても重要な役割を果たすと期待されています。 いつの日か、マイクロアレイに基づくゲノムスキャンが、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、特定の脳腫瘍といった病気の発症に関する、その人の遺伝的リスクを推定する日常的な方法となるかもしれないのです。 また、研究者たちは、その人独自の遺伝子プロファイルに合わせたオーダーメイドの薬物「カクテル」を開発することを望んでいる。 736>

RNA干渉（RNAi）は、遺伝子の発現を変更する小さなRNAの能力を利用する技術です。 将来的には、RNAiは、異常に沈黙している遺伝子を強化したり、過剰に活動している遺伝子を抑制したりするために、治療的に使用されるかもしれません。 このような治療法が現実のものとなるには、まだ多くの技術的なハードルがある。 例えば、研究者は、これらの分子を神経系に届ける最善の方法をまだ知りません。

これらは、科学者が遺伝子発現に関する新発見の知識を用いて、神経障害を持つ人々の生活をより良くする方法のほんの一部に過ぎません。

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NIH出版番号: Public Public Liaison No. 10-5475
July 2010

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