カナダにおいてうつ病は健康面・経済面で大きな負担となっています。 うつ病が患者の健康や生活の質に与える影響に加え，うつ病はカナダ経済に年間320億カナダドル以上のコストを与えている。 うつ病のコストは、直接的には医療資源利用の増加から、間接的には障害や欠勤の増加から生じている。 例えば、カナダのマニトバ州では、うつ病患者のコホートでは、うつ病でない対照群と比較して、患者一人当たりの直接費用と間接費用がそれぞれ3.5倍と3倍高くなった。 うつ病の主な治療法は抗うつ薬の投薬である。しかし，患者の半数以上は最初の投薬試験に反応せず，寛解を達成する患者はさらに少ない。 そのため、薬物療法の試行錯誤が繰り返され、さらなる治療の失敗や薬物の副作用を引き起こす可能性があります。
ファーマコゲノム（PGx）検査は、うつ病の治療を改善するために使用することができます。 コンビナトリアルPGxは、複数の薬物動態学的および薬力学的遺伝子-薬物相互作用を重み付けして相殺する、第3世代のPGx試験である。 このアプローチは、第一世代の単一チトクロームP450遺伝子検査や第二世代の複数遺伝子薬物相互作用検査とは異なるため、コンビナトリアルPGx検査は有効性と費用対効果について独自の評価を行う価値があります。 米国の大うつ病患者1,167人を対象とした最近の無作為化比較試験では、コンビナトリアルPGx誘導治療により、通常治療（TAU）と比較して寛解率が50％増加し（15.3 vs 10.1 ）、さらにうつ症状の軽減と奏効率が高いことが実証された。 これらの知見は、米国のいくつかの小規模臨床試験や、カナダでは、コンビナトリアルPGx試験アプローチの臨床的有用性をさらに実証した大規模自然主義研究IMPACTによって裏付けられています。
治療効果の向上に加え、これまでの研究では、米国におけるうつ病患者においてコンビナトリアルPGx試験により多額の経費削減、ポリファーマシーや医療利用の削減、コスト効果があることがわかっています。 しかし、米国とカナダの医療制度やそれに伴うコストには大きな違いがあり、カナダにおけるうつ病治療の指針となるコンビナトリアルPGx検査の費用対効果に関するデータは公表されていないため、カナダの環境下で評価することが重要である。
本研究の目的は，中等度から重度のうつ病患者の治療を導くために，通常通りの治療と比較してコンビナトリアルPGx検査を用いることの費用対効果を，医療上必要な医療サービスに対する皆保険制度を含む公的医療制度であるカナダの観点から評価することであった。
資料&方法
概要
我々は、中等度から重度の大うつ病の治療指針として、TAUを使用した場合と比較して、コンビナトリアルPGxテストを使用した場合の費用対効果を分析したモデルを作成した。 このモデルは，Hornbergerらによるモデルをほぼ踏襲しているが，うつ病の目標エンドポイントとして，以前のエンドポイントであるresponseに代えてremissionを含めるなど，顕著な修正を加えている。 また、モデルは、寛解、再発率、ハザード比のサイクルベースの移行確率を含むように更新され、各モデル群における患者の再発率の差異を許容するようになりました。 モデル化のアプローチについては、以下のセクションで詳しく説明します。 このモデル化手法は、Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards（CHEERS）チェックリストに概説されているガイドラインに従った。
決定図と状態遷移確率分析は、図1に描かれている。 患者の生存とうつ病の寛解に基づき、時間軸内で毎年評価される4つの状態がモデル化されている。 モデルにおける各サイクルの期間は1年である。 死亡と寛解に関連する確率を含むすべての基本ケースの入力パラメータは表1に示されている。 4つのバージョンのモデルが実行された． モデル1はベースケース、モデル2〜4はシナリオ分析である。 ベースケースと3つのシナリオ分析は、以下の「寛解率」のセクションで説明されている
CPGx: Combinatorial pharmacogenomic testing; TAU: Treatment as usual.
Decision diagram and state-transition model adapted from .
| 解析パラメータ | 値 | 参考文献. | ||
|---|---|---|---|---|
| Test characteristics | ||||
| Remission rate, TAU† | 12.8%, 10.0%, 20.3%, 10.1% | Remission rate, CPGx† | 18.9%, 10.2%, 10.1% | |
| Remission rate, CPGx† | 。9%、15.1%、28.4%、14.9% | |||
| 寛解の相対的利益率、CPGxとTAUの比較 | 1.53, 1.55, 1.47, 1.1.51 | |||
| キャッチアップ年（試験効果の持続期間）-寛解 | 3 | |||
| 再発率、TAU | 23.3％ | |||
| 再発率、CPGx | 9.9% | |||
| 再発のハザード比、TAU | と比較してCPGx | |||
| キャッチアップ率up year（試験効果の持続期間） ・再発 | 3 | |||
| 臨床パラメータ | ||||
| 患者の開始年齢 | 32歳 | |||
| 2.31 | ||||
| 全死因死亡の相対リスク、再投与者 | 1.38 | |||
| 自殺死亡率、非残念者 | 0.04% | |||
| 自殺死亡率、遠隔者 | ||||
| Costs (2018 CAD$) | ||||
| CPGx testing | $2500 | 年間直接医療コスト。 送金者 | $2832 | |
| 年間直接医療費、非送金者 | $10,064 | |||
| 年間間接医療費、送金者 | $510 | |||
| 年間間接医療費です。 非レミッター | $1522 | |||
| Utilities (Quality of Life) | ||||
| Remission following therapy | 0.83 | |||
| Nonremission following therapy | 0.55 | |||
| Policy parameters | ||||
| Time horizon, years | 5 | Discount rate | 3% | |
†CPGxとTAUについて異なる寛解率とRBRを用いて4種類のモデルを実行した。 モデル1：全4研究のメタアナリシス（TAU 12.5％、CPGx 18.9％、RBR 1.53）。 モデル2：CPGx盲検化RCTのメタアナリシス（TAU 10.0％、CPGx 15.1％、RBR 1.55）。 モデル3：CPGxのオープンラベル試験のメタアナリシス（TAU20.3％、CPGx28.4％、RBR1.47）。 モデル4：最大の盲検化されたCPGx RCT単独（TAU 10.1%, CPGx 14.9%, RBR 1.51）。 すべてのメタアナリシスでランダム効果モデルを用いた。
CPGx: Combinatorial pharmacogenomic testing，RBR：相対的有用性比，RCT：無作為化比較試験，TAU：Treatment as usual。
研究集団、治療&時間軸
本解析では、抗うつ薬治療がコンビナトリアルPGxテストにより誘導され、そのためTAUを受けた患者と比較して、中程度から重度のうつ患者に焦点を当てました。 このモデルにおける患者の開始年齢は、Kesslerらの報告による大うつ病性障害の発症年齢の中央値に基づいて32歳とした。 大うつ病は慢性的で再発しやすい疾患であるため、この疾患の管理に関連する初期および下流のコストと節約を把握するためには、生涯の時間地平が適切であると思われる。 しかし、我々は、Health Quality Ontarioによる過去の分析に合わせるために、5年という保守的な時間軸を選択した。
寛解率
うつ病のコンビナトリアルPGxガイド治療とTAUに関連する寛解率を定量化するために、我々は、GeneSightコンビネーションPGxテストに関する4件のプロスペクティブ臨床試験のプロトコルごとの集団のメタアナリシス（補足図1）を実施した。 メタアナリシスの方法は、Brownらが以前に行ったGeneSightのメタアナリシスに基づいており、研究選択、PRISMAガイドライン、バイアスの評価について詳細に説明されている。 4 つの臨床試験のメタアナリシスから得られたコンビナトリアル PGx と TAU の寛解率は、ベースケースモデルであるモデル 1 に含まれる。 シナリオ分析（モデル2～4）では、寛解率を以下のように導出した。 2番目のメタアナリシス（モデル2）は、プラセボ効果を考慮した盲検化無作為化対照試験（n=2試験）で報告された寛解率を決定するために行われました。 非盲検臨床試験の3番目のメタアナリシス（モデル3、n = 2スタディ）により、プラセボ効果がコントロールされていない現実世界での寛解率を推定した . 最後に、最後のシナリオ分析（モデル4）では、1つの研究-うつ病に対するコンビナトリアルPGxの最大の盲検化ランダム化比較試験（n = 1167）-からの寛解率のみを使用しました。 そのため、すべてのメタアナリシスでランダム効果モデルを用いて、各研究の寛解率に重み付けを行い、TAUに対するコンビナトリアルPGx試験の相対リスク（RR）（以下、相対ベネフィット比（RBR）と称する）を導き出した。 コンビナトリアルPGx群の寛解率は、重み付けしたTAU寛解率とRBRから、次の式を用いて算出した：コンビナトリアルファーマコゲノム検査による寛解率＝1-（1-寛解率TAU）∧RBR.TAU寛解率＝1-寛解率（1-寛解率TAU）∧RBR. この式は、RBRがどんなに大きくなっても、コンビナトリアルPGx戦略の寛解率が100％を超えることがないようにするものである。 すべてのメタアナリシスは、Rソフトウェアバージョン3.5.0（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）の「meta」パッケージを使用して実施された。 寛解率とRBR以外の他のパラメータは4つのモデルのベースケースシナリオで同一とした。
抗うつ薬継続治療の無作為化試験の系統的レビューによると、プラセボに対する薬理治療効果は36か月まで持続すると報告されているため、寛解率の点でのコンビニアルPGx試験戦略のTAUに対する相対利益は3年間持続すると仮定された。 したがって，我々のモデルでは，3年後にコンビナトリアルPGx試験の相対的な利益は終了し，両群の患者が寛解を達成する確率は同等となる。
再発率
寛解後の再発率は，Genomics Used to Improve DEpression Decisions (GUIDED) 臨床試験 (NCT02109939) の未発表データを用いてコンビナトリアルPGx群で測定した。 なお、この試験の主要アウトカムは、Gredenらによって発表されている。 コンビナトリアルPGx試験による治療後24週目に、9.1％の患者が、以前にうつ病の寛解を達成した後に再発しました。 同臨床試験におけるTAU群は12週目に盲検化されておらず、12～24週目の治療指針としてコンビナトリアルPGx試験報告書を使用できたため、24週目の再発率を決定することはできなかった。 その代わりに、Simらによる抗うつ薬臨床試験のシステマティックレビューで報告されたTAUの再発率23.3%をモデルとして使用した。 PGx と TAU の再発率からハザード比（HR）を算出すると 0.39 となった。 次に、コンビナトリアルPGx戦略の再発率は、HRに関係なく0から1の間を保つように、次の式を用いて調整された：コンビナトリアルファーマコゲノム検査による再発率＝1-（1-再発率TAU）∧HR.HR.HR.HR.HR.HR.HR.HR.HRR.HRR.HR. この結果、コンビナトリアルPGx群の再発率は9.9％となった。 TAU群に比べ、コンビナトリアルPGx群で低下した再発率は、3年間持続すると予測された。 寛解率と同様に、3年後には両群の再発率は等しくなった。
死亡率
死亡率は、うつ病の臨床的・経済的負担に関するカナダの研究より推定された。 この研究では，うつ病患者コホートとマッチドコントロールコホート間で，臨床転帰，医療利用，直接費用，社会サービス費用を比較している。 我々のモデルでは、対照コホートとうつ病コホートは、それぞれ寛解者と非寛解者の代用品として扱われた。 年間自殺死亡率は、寛解者と非寛解者で、それぞれ<0.01と0.04%であった。 全死因死亡リスクに対する治療群の影響を推定するために、カナダの一般人口と比較したRRが、寛解者と非寛解者について計算された。 この分析に含まれる直接および間接コストは、うつ病の臨床的および経済的負担に関する同じカナダの研究から得られたものである。 直接費用は、病院、医師、処方箋薬の年間費用から構成されている。 間接的なコストは，年間の家賃補助と雇用所得補助である。 このモデルでは、直接費用と間接費用は時間地平の中で、患者の生涯にわたって蓄積されるのに対し、2500ドルのコンビナトリアルPGx検査価格は、その治療戦略に対する1回限りの費用として適用されました。 すべてのコストは2018年カナダドルで報告されている。
効用
介入の価値を定量化するために用いられる、生きている人生の質と量の標準的な尺度である質調整生存年（QALYs）は、寛解していない患者を表す大うつ病患者の基準スコア（0.55）と比較して、寛解した大うつ病患者の効用値（0.83）から導かれた． 効用値は0から1まであり、死亡から完全な健康状態までを意味する。 QALYsは、各治療法における5年間の寛解・非寛解の確率を効用で加重平均したものとして算出されました。 1095>
QALYsと費用の増分は、増分費用効果比（ICER）の計算に使用され、これはある介入と他の介入との経済的価値を評価するために用いられる標準的な尺度である。 ICERは増分コストをQALYsで割ったものである。
感度分析
一方向感度分析は4つのモデルすべてについて個別に実施された。 すべてのベースケースパラメータを個別に変化させ、TAUと比較したCombinatorial PGx戦略の増分費用差とICERへの影響を判断した。 年単位で測定されるパラメータを除き、すべてのパラメータで平均値の±25％の範囲に設定され、±2完全年の範囲とされた。 また、Pythonの確率的プログラミングモジュールであるPyMC3（PyMC3 version 3.7; Python version 3.7.3）を用いて、4つのモデルそれぞれについて確率的感度分析を行った。 各モデルのパラメータについて現実的な確率分布を定義し（補足表2）、マルコフ連鎖モンテカルロサンプリングにより基礎となる分布からサンプリングしたパラメータ値に基づいてシミュレーションを実行した。 本研究では，4つのモデルそれぞれについて10,000回のシミュレーションを行い，シミュレーションのアンサンブル全体でアウトカム指標を評価した。 ベースケースモデルでは、コンビナトリアルPGx戦略はTAU戦略と比較して、寛解率が1.53倍高く、患者は0.17QALYs（2.02ヶ月）得ると予測された。 検査価格を考慮すると、コンビナトリアルPGx戦略はTAUと比較して2431ドルの節約になりました。 ICERがマイナスであることから，すべてのシナリオにおいてコンビナトリアルPGx治療戦略がTAU戦略よりも効果的かつコスト削減的であり，優位であることが示された
| モデル | モデルタイプ | 排出率 | 相対利益比 | QALYs 5690> | Difference in total costs‡ | ICER (incremental cost/QALY gained)‡ | Conclusion | Ref. | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CPGx† | TAU | Ref. | ||||||||
| 1 | Meta-…4つのCPGx研究すべての分析 | 18.9% | 12.8% | 1.53 | 0.168 | -$2431 | -$14,454/QALY | Dominant, cost-saving | ||
| 2 | Meta-analysis of CPGx blinded RCTs | 15.1% | 10.0% | 1.55 | 0.149 | -$1878 | -$12,580/QALY | Dominant, cost-saving | ||
| 3 | Meta-analysis of CPGx open-label studies | 28.4% | 20.3% | 1.47 | 0.190 | -$3056 | -$16,124/QALY | Dominant, cost-saving | ||
| 4 | 最大のブラインドCPGx RCT単独 | 14.9% | 10.1% | 1.1% | 1.0% | 1.51 | 0.143 | -$1687 | -$11,816/QALY | Dominant, cost-saving |
†CPGx treatment groupの寛解率は以下のように計算されている。 CPGx寛解率＝1-（1-TAU寛解率）∧相対利益率。
‡負の値（-）はTAU群に比べCPGx群でコストが低いことを示しています。 Combinatorial pharmacogenomic testing; ICER: Incremental cost-effectiveness ratio; QALY: Quality-adjusted life year; RCT: Randomized controlled trial; TAU: Treatment as usual.
シナリオ分析（モデル2-4）でも同じ傾向がみられた。 コンビナトリアルPGx治療戦略の相対利益は1.47～1.55であり，TAU戦略と比較して0.14～0.19QALYs（1.72～2.28か月）の利益が予測される。 検査費用を考慮すると、コンビナトリアル PGx 戦略は TAU 戦略と比較して 1687-3056 ドルの節約となった。 3つのモデルのICERによると、コンビナトリアルPGx治療戦略はTAU戦略に対して優位性を保っていた。
感度分析
一方向感度分析は4つのモデルで別々に行った（図2；補足図2&補足表1）。 すべてのモデルにおいて、費用とICERの増分は、コンビナトリアルPGx群の寛解率の変化に最も敏感であり、次に、TAUに対するコンビナトリアルPGx治療戦略のRBRの変動に敏感であった。 モデル 1、2、4 では、入力パラメータの 90%以上（20/22 パラメータ）を変化させても、コンビナトリアル PGx 戦略は TAU 戦略に対して優位であり、ICER はコスト削減（獲得 QALY あたり負のコスト）のままであることがわかった。 コンビナトリアル PGx 戦略が TAU 戦略よりもコストが高いが効果が高い 2 つのシナリオは、コンビナトリアル PGx の寛解率と RBR が下限となった時であった。 モデル 1 では、寛解率が下限値を示した場合のコンビナトリアル PGx 戦略の TAU 戦略に対するコスト増分は 284 ドル、RBR が下限値を示した場合のコスト増分は 64 ドルであった。 モデル 2 では、寛解率と RBR が下限の場合、コンビナトリアル PGx 戦略の増分コストは、それぞれ 490ドルと 356ドルであった。 モデル 4 では，同じシナリオで寛解率が下限の場合，増分コストは 649 ドル，RBR が下限の場合，527 ドルであった． モデル 3 では，95%以上のパラメータ（21/22 個のパラメータ）を変化させた場合，組合せ PGx 戦略が TAU 戦略に対して優位であった． これは、PGx 群の寛解率が下限値を示したときに発生したものである。 1095＞＜5275＞＜9398＞＜1488＞図2.ICERは、4つのモデルすべてにおいて、すべての入力パラメータを変化させても、支払い意思額（WTP）の基準である5万ドル/QALY以下にとどまった。 一元感度分析に基づくコンビナトリアルファーマコゲノム検査と通常治療の総コストの差のトルネード図。
負の値はTAU群に比べCPGxのコストが低いことを示している。 検査費用は含まれています。 解析はCPGxの全4試験のメタ解析であるモデル1を参照
CPGx: Combinatorial pharmacogenomic testing; TAU: Treatment as usual.
これらの感度分析は、時間地平を2年から7年の範囲に限定したものである。 しかし、我々のモデルで生涯の時間地平を50年とした場合、QALYs、費用節約、ICERの差はそれぞれ最大で32、66、26％変化し、コンビナトリアルPGxがTAU戦略をさらに支配する。
確率的感度分析が4モデルについて行われた（図3；補足図3&補足表2）。 総費用の差、すなわち増分費用とQALYsの差は散布図を使って描かれている。 散布図の北西、北東、南西、南東の4象限は費用対効果の4つの面を表し、それぞれ、効果も費用もかからない、効果はあるが費用はかからない、効果はないが費用はかかる、効果も費用もかかる、を示している。 すべてのモデルにおいて、コンビナトリアルPGx治療戦略は、大部分のシミュレーションでTAU戦略を支配した（70.3-93.0%）。 すなわち、コンビナトリアル PGx 治療戦略は、TAU 戦略よりも効果的かつコスト削減的であった（南東象限）。 4つのモデルすべてにおいて，コンビナトリアルPGx治療がWTP閾値5万ドルにおいて費用対効果が高い確率は94.5～96.7％である。
確率的感度分析のシミュレーションは青い点で表している。 余白の図は一変量分布を表している。 赤線は基本ケース値、灰色線はゼロを示す。 解析はモデル1、4つのCPGx研究すべてのメタ解析を指す
CPGx: Combinatorial pharmacogenomic testing、dCOST：総コストの差、dQALY：質調整生存年の差、QALY：質調整生存年、TAU：通常通りの治療、WTP：支払い意思額。
Discussion
ベースケースモデルとシナリオ分析では、コンビナトリアルPGxはTAU戦略を支配し、より効果的なだけでなくコスト削減にもなることを示し、臨床現場での使用を支持するものであった。 ベースケースモデルとシナリオ分析から得られたICERは、一元的感度分析でどのパラメータを変化させても、一般的な費用対効果の閾値である5万ドル以下を十分に下回った。 一方向感受性分析で変化させたときにモデルに最も大きな影響を与えたパラメータは、コンビナトリアルPGx誘導治療に関連する寛解率であった。 寛解率が下限値をとった場合、コンビナトリアルPGx戦略はTAU戦略より124～649ドル高いコストを伴うが、ICERは5万ドルを大きく下回るままであった。 4 つのモデルすべてについて確率的感度分析を行った結果、WTP の閾値である 5 万ドル以内でコンビナトリアル PGx が費用対効果を示す確率は 94%以上であり、本モデルの頑健性が示された。 さらに、RCT と非盲検試験の寛解率の違いにもかかわらず、TAU と比較した場合のコンビナトリアル PGx 治療法の寛解率の相対的向上は、異なるタイプの研究間で一貫している。 4つのモデルとも，TAUと比較してコンビナトリアルPGxの寛解率が同様に50％改善することを示し，ベースケースモデルとそこで用いられた寛解率の妥当性を強化している。
これらの結果を整理するために，カナダで利用できる他の鬱の治療アプローチと関連して，コンビナトリアルPGx誘導治療の費用対効果を検討してもよいだろう。 例えば，医療技術評価を行い，オンタリオ州保健長期医療省に公的資金による勧告を行う州組織であるHealth Quality Ontarioは，うつ病に対する反復経頭蓋磁気刺激，インターネット認知行動療法，グループおよび個人精神療法の費用対効果分析を標準治療と比較して発表している。 これらのモデルは、1QALYあたり3,715ドルから98,242ドルのICERを算出し、3つの治療法はすべて、うつ病患者が事前に指定された基準を満たした場合に使用するよう積極的に資金援助を推奨された。 これに対し、コンビナトリアルPGx誘導型治療法では、1QALY獲得あたり-11,861ドルから-16,124ドルと有意に低いICERが得られ、費用対効果の確率は、WTP閾値が1QALY獲得あたり5万ドルでは94.5～96.7%、1QALY獲得あたり2万ドルでは89.4～96.6%となります。 これらの結果は，うつ病治療の指針となるコンビナトリアルPGx試験が，公的な支払者にとってコスト削減につながることを示す証拠の一つである
さらに，プライマリーケアと精神科医療の両方の環境で有効な新しい治療アプローチに重点を置くべきである。 カナダでは，開業精神科医の数が減少しており，精神科サービスに対するアンメットニーズが高まっている。 カナダで行われたプライマリケア医と精神科医のうつ病治療におけるコンビナトリアルPGxの使用に関する研究では、両方の医師グループにおいて臨床的有用性が示され、プライマリケア医が治療を行った患者において最大の改善がみられた。 プライマリーケアにおけるうつ病の治療を最適化することで、精神科医が最も重症の患者に焦点を当てることができるようになる可能性がある。 したがって，コンビナトリアルPGx治療戦略が複数の治療現場で有効であり，州政府にとってコスト削減になると予測されることから，これはカナダにおける専門医の待ち時間を減らすための一つのアプローチになるかもしれない。
別の費用効果分析では，n=261人の中・重症うつ患者におけるPGx試験の費用対効果が実証されている。 本研究では，寛解を達成したうつ病患者n=1,425人を対象にコンビナトリアルPGxの影響をモデル化したため，n=261人を対象とし目標エンドポイントを反応としたGroesslらのモデルと結果を直接比較することはできない。 まず，カナダの医療環境ではうつ病のコンビナトリアルPGx検査に関連する長期的な経済データが得られなかったため，本研究ではTAUと比較したコンビナトリアルPGx誘導型うつ病治療に関連するコストの間接的評価を使用した。 各治療戦略に関連するコストを導き出すために、文献から得た寛解率をカナダのうつ病に関連するコストに適用しました。 さらに、モデルに用いたうつ病関連コストは、主にうつ病の治療に関連する直接コスト（病院、医師、処方薬コスト）であり、間接コストは一部の社会サービス（家賃補助、雇用所得補助）に限定された。 今後の費用対効果モデルで考慮される可能性のある間接コストには、うつ病に伴う障害、欠勤、生産性損失などがあり、これらはカナダ経済に対して年間約320億ドルの大きな負担となる。
さらに、本研究は、経験的データが利用できない場合に行った仮定によって制限されている。 例えば、長期耐久性データが入手できない場合、TAUに対するコンビナトリアルPGxの3年間の相対ベネフィットを予測した。 これは薬物療法の有益性の持続期間に基づいており，以前に発表されたうつ病に対するコンビナトリアルPGxの米国の費用効果モデルを反映している。
本研究はまた，5年の時間地平を用いたことによって制限されており，コンビナトリアルPGxによるうつ病の誘導治療に伴う長期費用節減を過小評価している可能性もある。 National Institute for Health and Care Excellence（NICE）とCanadian Agency for Drugs and Technologies in Health（CADTH）の経済評価ガイドラインでは，2つの治療戦略間のコストやアウトカムにおける重要な差異をすべて把握するのに十分な長さの時間軸が推奨されている。 さらに、治療戦略が死亡率に影響を与える可能性がある場合、推奨される時間地平は患者の生涯である。 今回のモデルで生涯の時間地平を50年とした探索的解析を行ったところ、QALYs、費用節約、ICERの差はそれぞれ最大で32、66、26％変化し、コンビナトリアルPGxがTAU戦略をさらに優位に立たせる結果となった。 しかし、生涯の視点を用いることで、不確実性の高い外挿が行われる場合には、分析上の課題が生じる。 そのため、この費用対効果評価では、Health Quality Ontario社によるうつ病と不安の心理療法に関する最近の医療技術評価で示されたように、一次分析では保守的に5年の時間地平を選択しました。 しかし，1.5％の割引率でモデルを再実行したところ，モデル出力にはほとんど影響がなく，増分費用，QALYs，ICERはTAUよりもコンビナトリアルPGxにさらに有利となった。 コンビナトリアルPGx治療戦略を用いた患者の再発率はGUIDED臨床試験の未発表データから得られたものであり，TAU戦略を用いた患者の再発はSimらによる抗うつ薬臨床試験の系統的レビューで報告されたものであった。 研究デザインの違いは避けられないため、再発率は2つの治療戦略の単なる推定値であり、このような状況では感度分析が特に重要である。 一方、感度分析で再発率を変化させた場合、増分費用とICERは-10,000ドル以下にとどまった（すなわち、費用節約）。 さらに、再発率を100％増加させても、ICERはすべて-5000ドル以下であり、再発の上限値においても、このモデルはコストセービングであることが示された＜1095＞＜2726＞結論＜331＞＜6791＞本研究では、通常の治療と比較して、うつ病の治療の指針としてコンビニアルPGx検査を用いた場合のコストエフェクティブネスを検討した。 コンビナトリアルPGx治療戦略は，うつ病のTAU戦略と比較して，より効率的（QALYsの増加）かつ低コスト（負の増分費用）であった。 一元的感度分析および確率的感度分析の支持を得て、カナダの公的医療制度の観点から、中等度から重度のうつ病患者に対するコンビナトリアルPGx検査はTAUと比較して費用対効果が高いと結論付けられた。 約160万人のカナダ人が、満たされていない、あるいは部分的にしか満たされていない精神医療のニーズを報告していることを考慮すると、うつ病を含む精神疾患の治療に対する我々のアプローチは、改善とさらなる投資が必要である。 しかし、カナダでは、政府の医療費総額のうちメンタルヘルスが占める割合は7.2％であり、国際的に見ても、ほとんどの先進国よりも低い水準にある。 この費用対効果分析によると、うつ病の治療を指導するためにコンビナトリアルPGx試験の使用に投資することは、患者の転帰と生活の質を改善し、カナダの公的医療制度にコスト節約をもたらすと予測されています。
Combinatorial pharmacogenetic testingは、複数の薬物動態学的および薬力学的遺伝子-薬物相互作用を重み付けして相殺する、第3世代の薬理遺伝学的検査である。 このアプローチは、第一世代の単一遺伝子検査や第二世代の複数の遺伝子-薬物相互作用の検査とは異なるため、有効性と経済的有用性の独自の評価に値する。
新しいヘルスケア技術の費用対効果を決定することは、意思決定者や技術の実施に不可欠である。
カナダの公的支払者の観点から，我々はコンビナトリアル薬理遺伝学的検査をうつ病の治療指針に用いることの費用対効果を評価した。
コンビナトリアル薬理遺伝学的検査を用いてうつ病治療を指針とすると，患者は5年間にわたり，通常治療を用いる場合と比較して0.14～0.19のQAY（約 2か月）を獲得すると予測される。
Combinatorial pharmacogenetic testingは、5年間で、通常通りの治療と比較して、公的支払者のCADを1687～3056ドル節約できると予測される。
Combinatorial pharmacogenetic testingは費用節約と費用対効果の両方であり、増分費用効果比は-11861ドルから-16124ドル/品質調整生命年増加の範囲で予測される。
これらの知見は，コンビナトリアル薬理遺伝学的検査がうつ病の通常治療と比較してより有効であり，より費用がかからないことを示す一連の証拠を追加するものである。
Supplemental data
本論文に付随する補足データをご覧になるには、以下のジャーナルサイトをご覧ください： www.futuremedicine.com/doi/suppl/10.2217/pgs-2020-0012
Financial & competing interests disclosure
本スタディはAssurex Health（現Myriad Neuroscience）から資金提供を受けています。 原稿作成時の資金提供は、Assurex Health社およびMitacs Elevate Postdoctoral Fellowship（JA Tanner）の支援を受けています。 JA Tanner、PE Davies、CC Overall、BM Dechairoは研究実施時にAssurex Health/Myriadに雇用されていた。
本原稿の作成にあたり、執筆協力は得られなかった。
Open access
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特記すべき論文は、以下のようにハイライトされています。 – 興味深く、–かなり興味深く
- 1. Steensma C , Loukine L , Orpana H et al. Describing the population health burden of depression: Health-adjusted life expectancy by depression status in Canada.カナダにおけるうつ病の集団健康負担の説明。 健康促進。 慢性疾患。 Prev。 缶。 36(10), 205-213 (2016). Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
- 2. Stonebridge C , Sutherland G . Healthy brains at work. estimating the impact of workplace mental health benefits and programs (2016). www.conferenceboard.ca/temp/62991e2c-3a36-40ea-add2-2332520fc891/8242_Healthy-Brains-Workplace_BR.pdf Google Scholar
- 3. Mrazek DA , Hornberger JC , Altar CA , Degtiar I . 治療抵抗性うつ病の臨床的、経済的、社会的負担のレビュー：1996-2013年. Psychiatr. Serv. 65(8), 977-987 (2014). – 米国におけるうつ病の経済的負担の徹底的なレビューを提供し、うつ病のより良い治療の必要性を示した。 Crossref, Medline, Google Scholar
- 4. Tanner J-A , Hensel J , Davies PE , Brown LC , Dechairo BM , Mulsant BH .日本におけるうつ病の経済的負担と治療抵抗性うつ病の経済的負担。 カナダ・マニトバ州におけるうつ病の経済的負担と関連する医療資源使用量。 Can. J. Psych. doi:10.1177/0706743719895342 (2019). – カナダにおけるうつ病の経済的負担の推定を提供し、医療制度への大きな負担とうつ病のより良い治療の必要性を示していますCrossref, Google Scholar
- 5. Rush AJ , Trivedi MH , Wisniewski SR et al. 1段階または数段階の治療を必要とするうつ病外来患者の急性および長期アウトカム：STAR*D報告書. Am. J. Psychiatry 163(11), 1905-1917 (2006)。 また、このような場合にも、「医療費助成制度」を利用することができる。 J. Psychiatr. Res. 111, 59-67 (2019)に掲載されました。 –うつ病治療を導くためのコンビナトリアル薬理遺伝学的検査の最大のランダム化比較試験（RCT）で、この技術の臨床的有用性と妥当性を報告した。 Crossref, Medline, Google Scholar
- 7. Hall-Flavin DK , Winner JG , Allen JD et al. Utility of integrated pharmacogenomic testing to support the treatment of major depressive disorder in a psychiatric outpatient setting.精神科外来での大うつ病の治療を支援する統合的な薬理遺伝学的検査の有用性。 ファーマコジェネット。 Genomics 23(10), 535-548 (2013)に掲載されています。 –うつ病治療を導くための組み合わせ型薬理遺伝学的検査の初期の臨床研究の一つ。 Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
- 8. Hall-Flavin DK , Winner JG , Allen JD et al. Using a pharmacogenomic algorithm to guide the treatment of depression.うつ病治療を導くための薬理遺伝学的アルゴリズムの使用。 Transl. Psychiatry 2, e172 (2012). –コンビナトリアル薬理遺伝学的検査によるうつ病治療の誘導に関する初期の臨床研究の一つ。Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
- 9. Winner JG , Carhart JM , Altar CA , Allen JD , Dechairo B . 大うつ病性障害に対する統合ファーマコゲノム検査の臨床的影響を評価する前向き無作為化二重盲検試験。 Discov. Med. 16, 219-227 (2013). –うつ病治療を導くためのコンビナトリアル薬理遺伝学的検査の初期の臨床研究の1つです。Medline, Google Scholar
- 10. Tanner JA , Davies PE , Voudouris NCら. Combinatorial pharmacogenomics and improved patient outcomes in depression: treatment by primary care physicians or psychiatrists. J. Psychiatr. Res. 104, 157-162 (2018)に掲載されています。 Crossref, Medline, Google Scholar
- 11. ベニテスJ , クールCL , スコッティDJ . 精神疾患治療におけるコンビナトリアルファーマコゲノミックガイダンスの活用. Per. Med. 15(6), 481-494 (2018). Link, CAS, Google Scholar
- 12. ブラウンLC 、ローレンツRA 、リJ 、デチャイロBM . 経済的効用：コンビナトリアルファーマコゲノミクスとプライマリケア設定におけるメンタルヘルスケアのための投薬コスト削減。 Clin. Ther. 39(3), 592-602.e591 (2017). Crossref, Medline, Google Scholar
- 13. ホーンバーガーJ , リQ , クインB . 治療抵抗性大うつ病性障害患者に対するコンビナトリアルファーマコゲノム検査の費用対効果. Am. J. Manag. Care 21(6), e357-e365 (2015). — うつ病治療の指針としてコンビナトリアルファーマコゲノムテストを使用する初の費用対効果モデル、米国の医療制度に予測.Medline, Google Scholar
- 14.The First cost-effectiveness model of using combinatorial pharmacogenomic testing to guide depression treatment, projected for the US healthcare system. Winner JG , Carhart JM , Altar CAら.精神科治療薬のコンビナトリアルファーマコゲノムガイダンスが1年間の前向き評価で薬局全体のコストを削減する. Curr. Med. Res. Opin. 31(9), 1633-1643 (2015). Crossref, Medline, Google Scholar
- 15. オタワ ON . カナダ健康情報研究所. 国民医療費の動向、1975年から2018年（2018年）. https://secure.cihi.ca/free_products/NHEX-trends-narrative-report-2018-en-web.pdf Google Scholar
- 16. Geddes JR , Carney SM , Davies C et al. うつ病性障害における抗うつ薬治療による再発防止：系統的レビュー. Lancet 361(9358), 653-661 (2003). Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
- 17. Sim K , Lau WK , Sim J , Sum MY , Baldessarini RJ . 大うつ病性障害の成人における再発・再燃の予防：対照試験の系統的レビューとメタアナリシス. を発表した。 J. Neuropsychopharmacol. 19(2), 1-13 (2015). Google Scholar
- 18. Kessler RC , Berglund P , Demler O , Jin R , Merikangas KR , Walters EE . National Comorbidity Survey ReplicationにおけるDSM-IV障害の生涯有病率と発症年齢分布。 Arch. Gen. Psychiatry 62(6), 593-602 (2005). Crossref, Medline, Google Scholar
- 19. ヘルス・クオリティ・オンタリオ. 大うつ病性障害と全般性不安障害のための心理療法：医療技術評価. Ont. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 17(15), 1-167 (2017). – 費用対効果のモデリングを含む、うつ病治療アプローチのHealth Quality Ontarioによる医療技術評価.Google Scholar
- 20. Brown L , Vranjkovic O , Li J et al. うつ病患者に対するコンビナトリアル薬理遺伝学的検査の臨床的有用性：検討中のメタアナリシス. ファーマコゲノミクス doi:10.2217/pgs-2019-0157 (2020). リンク、Google Scholar
- 21. カナダ統計局 表13-10-0710-01 年齢層別、死亡数と死亡率（2013-2017）。 https://doi.org/10.25318/1310071001-eng Google Scholar
- 22. ヘルス・クオリティ・オンタリオ 治療抵抗性うつ病に対する反復経頭蓋磁気刺激：経済分析. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 16(6), 1-51 (2016). – 費用対効果のモデリングを含む、うつ病治療法のHealth Quality Ontarioによる医療技術評価。 Google Scholar
- 23. ヘルス・クオリティ・オンタリオ 大うつ病と不安障害のためのインターネット配信認知行動療法：医療技術評価。 Ont. Health Technol. Assess. Ser. 19(6), 1-199 (2019). – 費用対効果のモデリングを含む、うつ病治療法のHealth Quality Ontarioによる医療技術評価。 Google Scholar
- 24. 医師資源に関するカナダ共同センター. 精神医学-専門職の最近のプロファイル. カナダ医師会（2012）。 http://nationalphysiciansurvey.ca/wp-content/uploads/2012/10/C3PR-Bulletin-201204-EN.pdf Google Scholar
- 25. Groessl EJ , Tally SR , Hillery N , Maciel A , Garces JA . 大うつ病性障害の治療を導くための薬理遺伝学的検査の費用対効果。 J. Manag. ケアスペック。 薬学。 24(8), 726-734 (2018). メドライン、Google Scholar
- 26. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 技術評価の方法に関する手引き。 2013 (2013). www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK395867/pdf/Bookshelf_NBK395867.pdf Google Scholar
- 27. 医療技術の経済的評価のためのガイドライン: カナダ（第4版）. (2017). www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/guidelines_for_the_economic_evaluation_of_health_technologies_canada_4th_ed.pdf Google Scholar
- 28. コーエンDJ , レイノルズMR . 費用対効果研究の結果を解釈する。 J. Am. Coll. Cardiol. 52(25), 2119-2126 (2008). Crossref, Medline, Google Scholar
- 29. サンダーランドA 、フィンドレーLC 。 カナダにおけるメンタルヘルスケアの必要性の認識：2012年カナダ地域保健調査-メンタルヘルスからの結果. ヘルスレップ.24(9), 3-9 (2013). メドライン、Google Scholar
- 30. Jacobs P , Dewa C , Lesage A et al. The cost of mental health and substance abuse services in Canada (2010). www.ihe.ca/publications/the-cost-of-mental-health-and-substance-abuse-services-in-canada Google Scholar
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