Abstract
薬物療法はアレルギー性鼻炎（AR）の管理に広く用いられているが、症状を十分にコントロールできないことも多い。 対症療法で十分なコントロールが得られない患者にはアレルギー免疫療法（AIT）を検討することが必要である。 AITは、症状の緩和やQOLの向上が期待でき、治療終了後も疾患の経過を修正することで持続的な効果が得られることから注目されている。 しかし、有効性のエビデンスは、個々のAIT製品について、最先端の研究に基づいて示される必要があります。 大半の製品では、有効性や疾患修飾性を真に主張することはできません。なぜなら、そのような効果を示す確固たるランダム化二重盲検プラセボ対照長期試験によるエビデンスが不足しているからです。 特定の免疫療法製品の可能性は、欧州医薬品庁（EMA）のAIT製品の臨床開発に関するガイドラインで定義された4つのベネフィットレベルに照らして評価する必要があります。 これらは、初年度の症状緩和の有効性、2-3年の治療期間の有効性、有効性の持続と疾患修飾の治療終了、治療後数年間のアレルギー症状の消失の持続を明確に区別している。 臨床医が特定のAIT製品を選択する際には、患者のQOLと製品の潜在的な長期効果は、全体的な費用対効果の重要な要素であるため、エビデンスのレベルおよびリスク/ベネフィットを考慮する必要があります。 治療終了後も臨床的有用性と疾患修飾が維持されているというエビデンスがなければ、特定のAIT製品の長期的な経済的有用性の主張は正当化されない。 本稿では、AIT製品を比較する医療経済分析において、製品クレームを批判的に評価するために不可欠なエビデンスについて述べる。
© 2016 S. Karger AG, Basel
The Economic Impact of Allergic Rhinitis and Potential Benefit from Allergy Immunotherapy
アレルギー性鼻炎（AR）は広い有病率を持ち、欧州では人口の17から29％がかかっているとされる． 睡眠への影響、仕事の能率や生活の質の低下により、患者と医療システムの両方に医療費がかかるため、患者個人だけでなく社会にも計り知れない影響を及ぼしている。 さらに、AR患者の40%は喘息を発症し、これらの影響とコストはさらに増大します。 AR は、喘息の症状や喘息のコントロールを悪化させるので、この 2 つの症状が同時に発生した場合は、喘息が悪化します。 最近のレビューによると、EUでは、アレルギーの治療が不十分な患者あたりの回避可能な間接コストは、欠勤や在席による年間550億～1510億ユーロであり、未治療患者1人あたり年間2,405ユーロに相当する。
欧州人口の約15％がアレルギーや喘息の長期症状治療を受けており、これらは小児人口における長期治療が最も多い理由となっているが、利用できる治療オプションは費用対効果のレベルが異なることに関連している。 最近のメタアナリシスでは、皮下免疫療法（SCIT）および舌下免疫療法のドロップまたはタブレット製品（SLIT）は、プラセボと比較して、季節性ARの症状の軽減に有効であり、症状および投薬スコアの軽減はプラセボと比較して20％以上であると結論づけています 。 また、SCITやSLITは、抗ヒスタミン剤やモンテルカストよりも長期的に有効であり、副腎皮質ホルモン剤と同等の臨床的影響を有しています。 2010年のARIAガイドラインの改訂では、SLITの費用対効果をさらに調査することが求められ、その必要性はその後、ほぼ満たされています。
現在の経済エビデンスは、アレルギー免疫療法（AIT）が対症療法と比較して費用対効果があることを支持していますが、比較試験を評価する発表済みの研究は、臨床試験デザインと適用方法の解釈の一貫性に欠けるものでした。 最新の研究では、HankinとCoxが調査した24件の研究のうち23件が、対症療法と比較してAIT（SCITとSLITの場合）で有意なコスト削減効果を示している。 SLITとSCITを比較した6件の分析では、4件がSLITの方が有意なコスト削減を報告している。
しかし、試験における製品の有効性の平均は、必ずしも個々の患者における有効性と一致せず、個人の感作性と治療に選ばれたAIT製品のマッチが良好でなければ、その個人の製品の費用対効果は平均と異なる可能性がある。 個々の患者にとって、異なる治療法の選択が適切である。 1 つのアレルゲンだけに感作される患者はほとんどいないが、すべての感作が臨床的に意味を持つわけで はない。 欧州医薬品庁（EMA）のアレルギー疾患治療用特異的免疫療法製品の臨床開発に関するガイドラインは、この問題を取り上げ、AIT臨床試験で調査する集団に関連したアレルゲン源（アレルゲン抽出物または精製アレルゲン）を慎重に選択するよう推奨している。 ARIAガイドラインの推奨は、利用可能なすべてのエビデンスに基づき、その質によってカテゴリーに分類されている。
季節性ARの薬物療法は、薬の種類にもよるが、プラセボに対して5～19％の範囲でほとんどの患者に症状の緩和をもたらすが、大半の患者が複数の薬を必要とすることから、中程度または重度の状態ではこのアプローチの不十分さが明らかに指摘されている。
薬物療法で十分に症状がコントロールできない場合は、免疫療法による有効性と長期的な効果を検討する必要があります。 薬物療法と異なり、AIT製品は有効な対症療法であり、プラセボに対する相対的変化は最大35％であることが示されており、また、特定のアレルゲンに対する将来の反応に対する持続的な防御をもたらす可能性がある。
季節性アレルギーの長期的な治療法の選択は、臨床医にとって、一見したところより複雑な決定であり、臨床医と医療システムの両方に医療経済的な影響を与える。 症状管理とは対照的に、免疫療法の最適な目的は、個人の免疫システムの変化による持続的な効果である。 しかし、現在の製品別エビデンスベースは、しばしば欠如または限定されており、その質も非常に多様です。 臨床試験の質は、試験のコンセプトや検出力の計算から報告まで、多岐にわたります。 さらに、研究の期間も花粉の季節1回から3年以上までと幅広い。 したがって、文献に発表された結果は、主要評価項目が異なり、統計的な頑健性も異なる、異質な臨床試験デザインの結果である。 短期と長期の試験データを組み合わせた研究や間接的な比較を報告した研究もあり、その結果、メタ分析に含めるには不適格な研究が多くなっています。 長期的な効果を示すのに十分な期間の臨床試験はまれであり、すべての免疫療法製品を対象に一般化することはできない。 さらに、成人を対象とした試験の結果は、子どもを対象とした試験でも有効であると仮定することはできず、その逆も同様です。
試験結果の解釈
CONSORT声明（Consolidated Standards of Reporting Trials）では、2001年にさかのぼり、無作為化比較試験（RCT）の結果を完全に理解するには、そのデザイン、実施、分析、解釈を著者から完全に透明性を持って示さなければならないという点を指摘しています。 CONSORTの著者らは、数十年にわたる教育的努力にもかかわらず、RCTの報告は依然として改善が必要であり、チェックリストとフロー図を使用することでそのプロセスを支援するCONSORT声明が開発されたと続けている。
免疫療法試験へのCONSORT声明の適用に関する2011年の研究では、1996年から2009年までに発表された46件のSCITおよび48件のSLIT二重盲検プラセボ対照無作為化試験の報告が評価された。 このうち，並行群間無作為化試験の報告の質を向上させるためのCONSORT声明の基準をすべて満たしていたのは，SLIT無作為化対照試験の4.2％のみであった 。 無作為化が不完全であったのは33%/32%（SCIT/SLIT）、検出力解析が報告されたのは33%/27%（SCIT/SLIT）のみであった。 Intention-to-treat解析はSLITの1試験（2.2%）でのみ報告され、SCITの1試験（2.2%）とSLITの2試験（4.4%）では修正intention-to-treat解析が使用されていた。 著者らは、ほとんどの免疫療法試験の報告の質は低く、CONSORT基準の使用を奨励すべきであると結論付けた。
免疫療法におけるこのような症状-投薬複合スコアの最小臨床的重要差については、公表されており有効な値はない。 世界アレルギー機関（WAO）が推奨する一次有効性解析における臨床的意義の閾値は、プラセボに対して20％であるが、症状スコアの20％の低下は、初期の症状重症度レベル、重症度測定に使用するスコアとアルゴリズムによって異なる可能性があることを認識する必要がある。 発表されたAIT試験の結果を解釈する際には、分析した集団（intention-to-treat, full analysis set vs per-protocol population）、主要エンドポイントの提示とポストホック分析にも注意する必要があります。 研究の頑健性は、例えばp> 0.05の有意水準で結果を得るために必要な患者サンプルのサイズに依存しなければならない。
結果として得られる証拠は製品ごとに実証する必要があり、ある製品の証拠は他の製品に転用できない場合がある。 当該アレルゲンの因果関係の証明は、治療実施前に適切な検査（皮膚プリック法、アレルゲン特異的IgE）および患者が感作している他のアレルゲンの臨床的に重なる関連性の除外により確立されていなければならない。 8575>
EMA Guidance and Pharmacoeconomics
EMAは、ARの治療において、対症療法と並んでAITを含む長期戦略が重要な役割を持つことに同意しています。 そのガイダンスでは、AR/鼻結膜炎やアレルギー性喘息などのIgE介在性疾患の既往がある患者を、季節性アレルギーは連続2年以上、通年性アレルギーは1年以上診断することなど、試験デザインについて詳細に規定されています。 特定のアレルゲンに対する検査は、可能な限り多重感作を除外する目的で行われます。 ARとアレルギー性喘息が共存する患者は、喘息に関する有効性試験から除外されるべきである。
EMAは、AR/鼻結膜炎における特異的免疫療法の効果について、1回の花粉シーズン、あるいは通年性アレルギーの1～2回の対照期間の評価で有意な結果が得られる可能性を認める一方で、特異的免疫療法の主目的は免疫系の変化による効果の持続であり、それは長期試験で初めて実証されるとしている。 最も重要な点として、EMAは、以下のような異なる主張が可能であるが、それらは試験期間に依存するとしている：
1 アレルギー症状の治療：最初の花粉シーズンにおける効果
2 臨床効果の持続：2-3治療期間中の効果の維持
3 長期間の効果および疾患修飾効果。 4 アレルギーの治癒：アレルギー症状の持続的消失
そのため、長期的な有効性と真の疾患修飾効果を証明するためには、治療後1年以上のデータが必要である。
コクランメタ解析では、季節性鼻炎や結膜炎に対する舌下滴や錠剤の有効性と安全性が確認されていますが、使用されている臨床開発戦略は一貫してEMAガイドラインに沿ったものではなく、試験の対象基準、結果、用量、期間が異なるために結果の異質性が非常に高いです 。
臨床試験で提示された証拠を比較する際のさらなる困難は、2009年から2013年の間に行われた季節性ARに関するSLITの無作為化二重盲検プラセボ対照試験の研究において、Calderonらによって最近列挙されています。 この研究では、評価される症状の数とその定義に基づくだけで、1日の症状スコアの最大値に大きなばらつきが生じる可能性があることを発見しました。 1日の投薬スコアの配分方法は、どの薬剤が許可されるか、またその相対的な重み付けに依存します。 8575>
このような異質性の結果、すべての製品がEMAの効能表示と同じレベルの効能を持つとは限らないのです。 したがって、臨床医は個々の製品のラベルに記載された有効性を批判的に評価することが重要である。
費用対効果分析では現在9年の時間軸で評価を行っているため、医療予算に対する疾患修飾効果の意味合いを含む追加データを提供する長期研究の方が外挿には適している。 製品間の費用対効果を比較する際には、承認された製品の適応に注意を払う必要があり、通常は臨床エビデンスのレベルを反映したものとなる。 疾患修飾性の長期的な効果は、少数の製品にのみ証明されている。
治療オプションに関する医療関係者の見解
経済的評価は、重症または対症療法のみではコントロールできない季節性アレルギー患者において、対症療法を補完するためにAITを使用することを支持しています。 しかし、多くの製品で研究が不足しており、製品によって医療経済モデルの手法や品質にばらつきがあるため、直接比較することは困難である。 EMAが定義した4つの有効性ステージはすべて、長期的な患者の利益と費用対効果に関連して、まさにどの主張が有効であるかを製品ごとに評価する有効な根拠となります。
コントロールされていない、または重度のARに対する治療オプションを選択するにあたり、臨床医は医療費負担者の予算制限の背景と疾患修飾治療による患者と負担者の両方への長期的な追加利益のバランスを取ることが必要です。 処方を決定する際には、様々な治療法の実際の長期的効果に関する有効な証拠と、症状緩和や疾患修飾をもたらす製品の可能性が認められていることに基づいて行わなければなりません。 より多くの試験が完了するにつれ、試験のデザインおよび実施基準がより均質化され、より効果的な治療が可能になると予想されます。 一方、臨床医や支払者は、EMAが定義した4つの有効性ステージに従って有効性を実証するために、適切な製品固有の試験を参照することが推奨されます。 Eur Respir J 2004;24:758-764.
著者連絡先
通信先: Prof. Dr. h.c. Claus Bachert
上気道研究所（Upper Airways Research Laboratory, ヘント大学病院
De Pintelaan 185
BE-9000 ヘント（ベルギー）
E-…Mail [email protected]
Article / Publication Details
オンラインで公開されたもの。 2016年1月30日
発行日：2016年3月
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ISSN: 1018-2438 (Print)
eISSN: 1423-0097 (Online)
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