Acamprosate

Pharmacology

2004年にアルコール依存者への使用でFDAに承認されたacamprosateは、ヨーロッパで初めて効果が実証されました。 アカンプロサートは、Campralのブランド名で、遅延放出型経口製剤として経口投与が可能です。 本剤は、N-アセチルホモタウリンのカルシウム塩であり、アミノ酸であるグルタミン酸、GABA、グリシンおよびタウリンと構造的に類似しており、これらはすべて神経伝達物質または神経調節物質としてCNSで活性を有しています。

アカンプロサートの主な作用機序についてコンセンサスはありませんが、代替モデルでは、アカンプロサートがNMDAグルタミン酸受容体に拮抗し、タイプ5の代謝性グルタミン酸受容体（mGluR5）を介して神経伝達を調節し、アルコール離脱の繰り返しエピソードにおけるグルタミン酸の蓄積を軽減することが提案されています。 Acamprosateは、慢性的なアルコール使用に適応した興奮性経路と抑制性経路のバランスを正常化し、離脱に伴う心理的・生理的不快感を緩和することが提唱されています。 慢性的なアルコール摂取の間、興奮性NMDA受容体のシナプス発現または輸送の増加を通じて神経適応が起こります。 突然のアルコール離脱は、NMDA受容体システムに対抗できないまま、過活動状態に陥ります。 アカンプロサートはイオン性および代謝性グルタミン酸受容体の制御部位に作用し、この過興奮性を正常化して恒常性を再確立するようです。 最近のin vitroの知見では、治療用量範囲内では、acamprosateは代謝型グルタミン酸受容体に影響を与えないことが示唆されていますが、以前の研究では、acamprosateの慢性投与がNMDA受容体の存在量に影響を与えることが証明されています。

アカンプロサートの安全性および忍容性プロファイルは良好で、すべての臨床試験において、本剤を長期間使用した場合の副作用は最小限であったと報告されています。 乱用の可能性はなく、指摘された唯一の急性副作用は下痢です。 また、研究により、アカンプロサートは費用対効果の高い治療法であることが示されています。

エビデンスに基づく知見

アルコール依存症患者におけるアルコール使用の減少におけるacamprosateの有効性は、欧州における複数の無作為化比較試験により初めて確立されました。 1990年代半ばに実施された3つの試験では、アルコール依存症で最近解毒した患者において、アカンプロサートが再発防止と禁酒の維持に有効であると結論づけている。 COMBINE試験のような米国の多施設共同試験の初期の結果は、欧州の試験と大きく異なり、治療を希望するアルコール依存症患者のアルコール使用を減らす上で、プラセボと比較してアカンプロサートの有用性を示さなかった。 COMBINE試験では、全群で禁酒日数の割合が高かったため、全患者に行われた行動的介入および/または医学的管理の組み合わせよりも、禁酒を促進するアカンプロサートの有益性が覆い隠された可能性があります。 一方、米国の別の大規模試験では、禁酒を目標とする患者のサブグループにおいて、アカンプロサートの治療効果が示唆された。 その後、以前の臨床試験のデータを検証したメタアナリシスやレビューにより、アカンプロサート治療により断薬率、断薬日数、初回飲酒までの期間が有意に改善することが判明しています。 COMBINE試験と欧州の試験で食い違いが生じた理由は、試験における多量飲酒者の割合の違い（すなわち、表現型のサブタイプの違い）、米国の試験で行われた心理社会的介入のレベルの高さ、アカンプロサート治療開始時に達成した禁酒期間に関連していると思われます。 Acamprosateは、投与開始時にアルコール摂取を中断している場合に、最も治療効果が高くなることが示唆されています。 しかし、COMBINE試験データの二次解析によると、本薬は、治療前の禁酒期間が長い毎日飲酒する人において、プラセボと比較してより低い反応しか示さないことが最近わかっています。