DNAトポイソメラーゼの機能

多くの異なるタイプのトポイソメラーゼがあり、それぞれDNA操作の異なる側面に特化しています。

DNAへのアクセス

転写やDNA再複製の際には、転写・複製装置がDNAにアクセスして、それぞれ転写や複製ができるように、DNAをほどく必要があります。 トポイソメラーゼIは、これらのプロセスを進行させるために一本鎖切断を行うことができる。

Removating DNA Supercoils

転写とDNA複製の過程で、DNAらせんは過剰に巻かれたり過小に巻かれたりすることがあります。 例えば、DNA複製の際には、複製フォークの進行によって、複製装置の前方に正のスーパーコイルが、後方に負のスーパーコイルが発生する。 このような緊張の問題は、DNAを転写してRNAを作り、タンパク質を合成するときにも発生する。 このような場合、DNAのスーパーコイルをそのままにしておくと、タンパク質合成装置の進行に支障をきたす可能性がある。

組換え時の鎖切断

細胞分裂で染色体が互いに分離する前に、組換えと呼ばれるプロセスによって遺伝情報を交換することができる。

染色体の凝縮

細胞周期において、染色体は特定の段階で凝縮と脱構築を繰り返す必要があり、トポイソメラーゼIIIは一本鎖切断を導入します。 トポイソメラーゼII（ジャイレース）は、ATP加水分解によって得られるエネルギーを利用して、DNAらせんにタイトなスーパーコイルを導入し、染色体を凝縮させる分子モーターとして機能する。

染色体の分離

細胞分裂の際、染色体は複製された後、2つの別々の娘細胞の一部となるために、分離して細胞の反対側へ移動しなければなりません。

創薬ターゲットとしてのトポイソメラーゼ

トポイソメラーゼは、ある疾患の治療のために注目されています。 細菌のジャイレース（トポイソメラーゼII）とトポイソメラーゼIVは、キノロン系とクマリン系という2種類の抗生物質の標的になっている。 真核生物のトポイソメラーゼIとIIは、DNAの切断を修復する反応を阻害することによって、これらの酵素を抑制する作用を持つ抗がん剤の標的として、ますます多くの人々に利用されるようになっています。 多くの場合、薬剤の結合は可逆的であるが、もし複製フォークがブロックされたトポイソメラーゼに遭遇すると、トポイソメラーゼによって結合されていないDNA鎖の断片が放出され、DNAに永久的な切断を生じ、細胞死に至る可能性がある。 これらの阻害剤の多くは、トポイソメラーゼIまたはIIに対して選択的であるが、中には両方の酵素を標的とするものもある。

トポイソメラーゼI阻害剤は、DNAに一本鎖切断を引き起こし、さまざまなメカニズムで作用する。 アスカンプトテシンなどの一部の薬剤は、トポイソメラーゼとDNAの解離を阻害し、複製を介したDNA損傷を引き起こすが、これはがん細胞（DNA修復能力がない）よりも正常な細胞の方が効率的に修復されることができる。

アントラサイクリンなどのトポイソメラーゼII阻害剤は、最も広く使用されている抗がん剤の一つです。 これらの薬剤は、DNAの二本鎖切断を強力に誘発し、細胞周期をG2段階で停止させることができますが、後者は、ポポイソメラーゼIIとCdc2などの細胞周期の制御因子との相互作用を阻害することによって発生します。 トポイソメラーゼII阻害剤は、より幅広い染色体異常を引き起こし、切断されやすいトポイソメラーゼII-DNA複合体を安定化するか、酵素の触媒活性を妨害することによって作用し、いずれもDNAの二本鎖切断を引き起こします

トポイソメラーゼIとII両方を標的とする二重阻害剤もあり、抗癌効果の効力が増しています。 これらの薬剤は、両方の酵素に存在する構造モチーフを認識することによって、別々のトポイソメラーゼ阻害剤を連結してハイブリッド薬剤にすることによって、あるいはDNAに結合してインターカレートする阻害剤を使用することによって、様々な方法で作用します。