はじめに

1965年にBlumbergによって発見されたB型肝炎表面抗原（HBsAg）はB型肝炎ウイルス（HBV）感染症の診断に欠かせないマーカーです。 HBsAgの合成は非常に複雑で、肝細胞内で複数の経路で行われ、その生産量はビリオンの組み立てに必要な量を超えている1。 HBsAgは血漿中に感染能を持たない糸状または球状の構造体の一部として存在し、抗HBsと免疫複合体を形成することができる。HBsAgの定量には3つの形態（ビリオン、球状、糸状）2すべてが含まれるが、数年前に肝内cccDNA量と関連するいくつかの研究により、その定量に関心が持たれるようになった。 定量化の最初の試みは1980年代に行われたが、HBsAg定量化のための再現性のある標準化された技術が利用できるようになったのは、ここ10年間のことである。 現在では、アーキテクトQTアッセイ®（アボット・ダイアグノスティック社）とエレクシスHBsAgII Quantアッセイ®（ロシュ・ダイアグノスティック社）という2つの市販検査があり、これらはHBV3遺伝子型にかかわらず、HBsAg値と非常によく相関しています

近年、多くの研究によって、B型慢性肝炎の自然経過に対するHBsAg定量化の役割やインターフェロンあるいは抗ウイルス薬経口治療中のマーカーとしての有用性などが検証されています。

B型肝炎の自然経過におけるHBsAg測定の有用性

B型肝炎の自然経過には4つの段階がある：

• HBeAg陽性、正常トランスアミナーゼ、非常に高いHBV DNA、最小またはない肝損傷を特徴とする免疫不耐性。

• Immunoactivity/immunoclearance (HBeAg陽性、トランスアミナーゼ上昇、前段階より低いHBV DNA、強さの異なる肝障害).

• Inactive carrier (HBeAg negative, HBV DNA

2.HBV DNA).

Thanks>Immunology (HbeAge, HBV and Hamba).HBV DNA>2,000IU/ml、トランスアミナーゼ上昇、活動性肝障害）

免疫寛容期にはHBsAgとHBV DNAレベルが上昇する。 ジェノタイプBおよびCのアジア人患者コホートにおける研究では、平均HBsAg値は4.53log10IU/mlであり、HBeAg陽性患者ではHBeAg陰性患者よりも有意に高かった4。 アジアにおける別の研究では、Chanら5が177人の未治療のB型慢性肝炎患者を99±16ヶ月にわたって分析した。 免疫寛容な患者は，HBV DNAとHBsAgの値が最も高かった（それぞれ8log10UI/mlと5log10UI/ml）． 追跡期間中、1年あたりのHBsAgの平均減少量は-0.006log10だった。

HBsAg値はトランスアミナーゼや組織学的活性とも相関している。 肝生検でHBeAg陽性の140名の患者を対象にした研究では、生化学的および血清学的パラメータに基づいて17名が免疫寛容に分類され、残りの123名が免疫寛容期内に分類されました。 HBsAgの平均値は105.020IU/ml（ALT正常）、40.490IU/ml（ALT1〜2倍）、9.362IU/ml（ALT>2倍）（p

0.001 ）でした。 トランスアミナーゼが正常な免疫寛容の患者には線維化が見られず、ALTが正常値の2倍以下では肝障害のない患者の割合が78％、2倍以上では33％に低下した。 線維化を伴わない患者のHBsAg値は、著しい線維化を伴う患者より有意に高かった。 一方、HBV DNAレベルは組織学的病変と相関がなかった。 多変量解析では、ALTが正常値の2倍未満の患者において線維化を伴わない要因は、HBsAg価>25,000IU/mlと若年齢であった6。 他の研究でも同様の結論に達しており、HBsAgの定量化はHBeAg陽性患者の管理に有用であり、場合によっては肝生検を回避できることが示唆されている7。

EASLとAEEHのガイドラインでは、HBV DNA値が2,000IU/ml未満でトランスアミナーゼ値が持続的に正常な場合、不活性キャリアとHBeAg陰性の慢性肝炎を区別する。 しかし、臨床の現場では、ウイルス血症の値がばらばらに上昇したり、トランスアミナーゼが時々上昇したりする患者がおり、そのような患者では、不活性キャリア状態やHBeAg陰性の慢性肝炎を確実に判断することは困難である。 このような状況において、HBsAgの定量化の有用性を評価する試みが数多くなされている。 そのうちのひとつ、Brunettoら8は、209人の患者を平均34.5ヶ月間追跡調査した。 HBsAg値は不活性キャリアと分類された者では有意に低く、20,000IU/ml以下のウイルス血症の者は変動する者より低かった（883 vs. 4,233IU/ml）． 著者らによると、HBsAg1,000価およびHBV2,000IU/ml DNAの組み合わせは、陽性適中率（PPV）88％、陰性適中率（NPV）96.7％で「真の」不活性キャリアを識別することが可能です。 さらに、100IU/ml以下のHBsAgレベルでは、ジェノタイプBまたはC9に感染した患者のフォローアップにおいて、抗原陰性を予測できる。

他の研究では、抗原定量とHBsAg血清転換の予測に相関が見られる10。 血清転換前の3年間の患者203人のHBsAg動態を、同数の血清転換していない対照群と比較した最近のデータでは、研究のどの時点でも、血清転換者のHBsAgレベルが対照群と比べて有意に低いことが示されている。 セロコンバージョンに至った患者の75％において、過去3年間のHBsAg値は100IU/ml以下であった。 HBsAgクリアランスの最良の予測因子は、HBsAg値が200IU/ml以下であることと、その年間減少量が少なくとも0.5log10であることであった。 HBeAg陰性患者103人を対象とした別の研究では、HBsAg値が100IU/ml以下であれば、感度71％、特異度91％で抗原排出を予測できた11.

HBV DNA値はHBsAg値と相関があるか。 この結果については賛否両論ありますが、いくつかの研究では、この相関はHBeAg陽性患者に存在し、HBeAg陰性患者ではあまりないという点で一致しています5,12,13。 一方、HBsAg値はHIV単独感染者に比べてHIV共同感染者で有意に高く14、特にCD4細胞数が200cells/mm3以下の場合、抗レトロウイルス治療を受けている人に比べて受けていない人で高くなることが分かっています。

抗ウイルス療法中の患者におけるHBsAg定量の有用性

現在、多くのB型慢性肝炎患者が第2世代の経口抗ウイルス剤（エンテカビルまたはテノホビル）による治療を受けている。 よく知られているように、HBe陽性患者は抗HBeにセロコンバージョンするまで、HBe陰性患者は無期限に治療する必要があります。 ペグインターフェロン（PEG-IFN）による治療は、1年後のHBeAg血清転換率が経口抗ウイルス薬より高いが、忍容性が悪く、HBeAg陰性患者では奏効率が低い。 このため、いくつかの研究では、PEG-IFN治療に対するHBsAgの定量的な反応性の予測能力を明らかにすることが試みられています。 そのような研究の一つで、Sonneveldら15は、PEG-IFN（単剤およびラミブジンとの併用）の3つの臨床試験に参加したHBeAg患者のHBsAgレベルを分析しました。 対象患者803名のうち、治療終了後6ヶ月でHBeAgを消失したのは23％、HBsAgを消失したのは5％でした。 遺伝子型や治療法の種類（単剤、併用療法）を調整した場合でも、反応者ではより大きなHBsAg値の低下が観察された。 治療中のHBsAg動態を分析すると、HBsAg

1,500IU/mlの患者は45%で奏効を達成した。 24週目の時点で、20,000IU/ml以上のHBsAg力価は、ジェノタイプにかかわらず、奏効の可能性が非常に低い患者を非常に正確に同定した。 ただし、本試験の著者らは、12週目の反応アルゴリズムにジェノタイプを含めており、ジェノタイプAまたはDの場合は、HBsAg値の減少が見られない場合は治療を中止し、ジェノタイプCまたはDの場合は、HBsAgが20,000IU/ml以上になったら中止すべきと述べています。

アジアでの別の研究では、治療開始6ヶ月目にHBsAgが1log10以上減少し300IU/ml以下になった患者16は、75％の確率で奏効（HBeAgとDNA2のセロコンバージョンと定義）したという。000IU/ml）の75％に達し、この複合目標に達しなかった患者では15％であった。

前述のように、HBeAg陰性患者はPEG-IFN治療の奏効率が低く、モニタリングが難しいため、この場合の停止規則の確立がより重要である。 2010年、Rijckborstら17は、PEG-IFNで治療した合計102人のHBe抗原陰性患者を評価し、治療12週目にHBsAgレベルが低下しないことと、HBV DNAの2log10未満の減少を合わせると、NPVが100％になることを明らかにした。 これらのデータは、最近、同じグループによって、160人の患者の別のコホートで検証された18。 また、治療中のHBsAg動態におけるHBV遺伝子型の重要性や奏効との関係も検討されている19。 最近のデータでは、ジェノタイプA、B、Dでは減少のパターンが似ているが、ジェノタイプCの患者では、反応者と非反応者の間に差がないことが示唆されている

特に興味深いもう一つの点は、PEG-IFNによる治療を受けた患者とnucleos（t）ido analogues（NA）による治療の患者のHBsAg動態に関する比較分析である。 利用可能なデータは、AN患者でHBsAgの減少がより遅く、より顕著でないことを示唆している。 テノホビルの2つの登録試験において、HBeAg陽性患者のHBsAg値は、HBeAg陰性患者よりも顕著に低下した。 これらの試験において、HBsAgの消失は、ベースライン力価が高く、治療24週目に2log10以上低下したHBeAg陽性患者においてのみ観察されました。 同様の結果がテルビブジン治療患者群でも観察された。治療開始1年後の抗原レベルの1log10以上の低下はHBsAg消失の予測因子であった20

HBeAg negativeの患者では、一方、HBsAg減少がより顕著であった。 治療中にHBsAgが急速に低下することで、いずれHBsAgが消失する患者を特定できると指摘する著者もいる9。 これらの研究の多くは比較的少数の患者を対象としており、AN治療中の定期的なHBsAg測定が治療中止可能な患者の特定に有用かどうかを評価するための対照研究が必要である。

結論

HBsAg値はB型肝炎の進行段階によって異なり、免疫寛容患者で高く、非活性キャリアで低くなっている（図1）。

HBsAg の測定は、特定の状況（表1）、特に PEG-IFN で治療した患者において臨床で有用であり、経過観察および治療中止の意思決定の助けとなる可能性があります。

ANによる治療を受けるHBeAg陰性患者で、治療中止が可能な患者の特定に研究が必要である。