Pathophysiology

高カリウム血症の発症に関する病態は一般的に多因子性である。 CHF患者では、高カリウム血症は、K+の細胞外分布の変化および外部バランスの異常（K+の正常な腎クリアランスが低下した場合のように）という2つの制御過程による様々な寄与に関連しています。 血清K+濃度の変化は、細胞処理における2つの欠陥から生じる。第1に、K+は細胞区画に出入りするはずなのに、細胞外区画に局在したままであり、第2に、細胞区画からの急激な放出が起こりうることである。 このプロセスにより、血清K+が突然上昇し、しばしば生命を脅かすことになる。 K+の細胞内への流入を減少させるのに適した状況で、CHFによく見られるのは、インスリン欠乏を伴う糖尿病、高血糖に伴う再発性高スモラリティ、遮断薬の増量、および代謝性アシドーシスの進行である。 インスリン治療、高血糖の是正、遮断薬の中止（または減量）、および/または代謝性アシドーシスの慎重な是正により、K+の細胞侵入が促進され、この形態の高カリウム血症が是正される。

より問題となるのは、K+摂取量が多い患者で、CHF設定における腎のK+排泄能力を簡単に超えてしまうからである。 強力な利尿剤レジメンを投与されている患者は、集中的な利尿剤治療が著しい低カリウム血症を引き起こす可能性があるため、K+を多く含む食事やK+サプリメント（カリウム塩または食塩代替物）を摂取するようしばしば助言される。 CHFが悪化し腎機能が低下すると、糸球体濾過量（GFR）の低下に伴い、ろ過されたナトリウム負荷が減少するため、一般に利尿薬の効果が低下する。 その結果、K+の排泄が低下し、K+を大量に摂取し続けると高カリウム血症の危険性が高くなる。 5687>

CHFでは、K+の排泄は2つの一般的なメカニズムによって減少します。 1つ目はGFRの低下であり、これはCHFではかなり一般的で、血清クレアチニン値が「正常範囲」であるにもかかわらず存在することがある。 第2に、K+排泄の減少は、アンジオテンシン変換（ACE）阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、スピロノラクトンなどのアルドステロン受容体拮抗薬などのCHFの薬理療法に由来することが多い。 そこでは、アルドステロン産生の減少および/またはその作用の妨害により、K+排泄が減少する。 しかし、腎機能が比較的正常な範囲であれば、ACE阻害剤によって関連性のある高カリウム血症が引き起こされることはほとんどない。

ACE阻害剤はCHFの治療の基幹薬であるため、高カリウム血症に直面しても安全に使用し続けることは、治療上の重要な課題となっている。 ACE阻害剤（およびARB）は、GFRとアルドステロン分泌の両方の急激な変化など、複数の機序で高カリウム血症を引き起こす。 ACE阻害剤によるGFRの低下は、特に、アンジオテンシンIIによる遠心性動脈の緊張亢進によって糸球体濾過が維持されていたCHF患者において、突然かつ顕著になることがある。 この現象は、ACE阻害剤の導入時、あるいは慢性治療中に、下痢や経口摂取量の低下など体積収縮を引き起こす疾患が間に発生した、あるいは不注意に過量投与された安定したCHF患者に起こる可能性がある。 ARB治療もまた、同じような一連の出来事を伴うことがある。

腎機能不全または糖尿病患者におけるACE阻害薬リシノプリルとARBバルサルタンの最近の比較では、リシノプリル投与により血清カリウムの増加が大きく（0.28 mEq/L vs 0.12 mEq/L）、これは腎機能や血漿アルドステロン濃度の変化の差では説明できないものであった。 CHF患者におけるACE阻害薬とARBにこのようなクラス間の差が存在するかどうかは、より大規模な比較試験によってのみ決定される。

スピロノラクトンはCHF患者における重要な補助的治療として浮上してきた。 すでに従来の心不全治療を受けている重症CHF患者の罹患率と死亡率に対するスピロノラクトンの効果を調べた長期研究（The Randomized Aldactone Evaluation Study ）から、このような患者における高カリウム血症の発生率について、いくつかの知見が得られています。 RALESに先立つ短期間の用量設定試験では、スピロノラクトンを50mg／日および75mg／日投与したCHF患者の20％および24％に高カリウム血症が発生しました。 そこでRALESでは、スピロノラクトンを1日25mgから開始し、血清K+濃度が高カリウム血症領域に上昇した場合には隔日で25mgに減量するか、心不全悪化の症状または徴候がある患者には8週間後に1日50mgに増量するオプションが設定されました

スピロノラクトンを毎日25mgで1年間治療すると、K+濃度の中央値が統計的に有意に0.3 mmol/L 上昇していたことがわかりました。 プラセボ群では10例、スピロノラクトン投与群では14例の重篤な高カリウム血症が認められました。 重要なことは、この研究では、血清クレアチニン値が>2.5-mg/dL（221μmmol/L）、ベースラインの血清K+値が>5.0mmol/Lの患者は除外されていることです。 また、スピロノラクトンとの相互作用、高カリウム血症のリスク増加、またはその両方を引き起こすことが知られている薬剤の長期使用は認められませんでした。 スピロノラクトン投与群では、29％の患者がK+サプリメントを使用していた。 臨床の場では、RALESの血清クレアチニンの除外基準である>2.5mg/dLに従っても、生命を脅かす高カリウム血症を引き起こす可能性があることが強調されるべきであろう。 さらに、スピロノラクトンは現在、心不全のクラスや駆出率を考慮せず、ACE阻害薬やブロッカーによるバックグラウンド治療の最適化なしに、より広範囲に使用されている。

最近終了したEplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) では、アルドステロン受容体拮抗薬のエプレレノンが、心筋梗塞後の患者の左室機能障害とCHFに関する病的状態と死亡率をプラセボと比較して有意に減少することが明らかにされました。 この試験では、1年後に両群でK+値が上昇した（プラセボ群0.2mmol/L、エプレレノン群0.3mmol/L、p<0.001）。 本試験では、血清K+濃度6.0mmol/L以上を重症高カリウム血症と定義し、プラセボ群の発生率3.9％に対し、エプレレノン投与群では5.5％に発生しました。 入院した患者は、エプレレノン群で12名、プラセボ群で3名であった。 本試験では、入院は治験責任医師の判断で行われた。 24 各治療群において、高カリウム血症の発生率は、クレアチニンクリアランスの低い患者層で増加した。 例えば、ベースラインのクレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者では、重篤な高カリウム血症の発生率は、エプレレノン群で10.1％、プラセボ群で5.9％であった。 また、ベースラインのクレアチニンクリアランスが50mL/min以上の患者では、それぞれ4.6％、3.5％であった。 また、eplerenoneは重篤な高カリウム血症のリスクの2倍である低カリウム血症のリスクを有意に減少させたことも指摘しておく。

最後に、非ステロイド性抗炎症薬、ジギタリス、ヘパリン、サイクロスポリン、トリメトプリム・サルファメトキサゾールなど多数の他の薬剤が、高カリウム血症を引き起こす可能性を持っていることである。 このように、CHF患者における高カリウム血症の発生を防ぐためには、常に警戒が必要であることは明らかです

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