本号では、Mayer Davidson博士が、糖尿病予備軍患者へのメトホルミン処方は不適切と提案している(1)。 我々は謹んで同意しない。 高血糖は、健康上の有害な転帰の継続的な危険因子である。 高血糖の程度と期間はいずれも糖尿病の微小血管および大血管合併症の発症と進行に関連し（2）、1型糖尿病および2型糖尿病のいずれにおいても高血糖の早期積極的管理は生涯にわたる健康利益をもたらす（3,4）。 Davidson博士の「注意深く経過観察し、血糖値が糖尿病の基準を満たしたら直ちにメトホルミンを導入する…」というwatchful waitingの考え方は不十分であると考える。 2型糖尿病の発症と診断には3〜8年の遅れがあり（5）、診断時には8〜16％もの患者に糖尿病性網膜症、17〜22％に微量アルブミン尿、14〜48％に末梢多発神経障害があることが数々の研究により明らかになっている（6,7）。 英国で最近行われた新規糖尿病の疫学的解析では、以前に糖尿病と診断された人では、以前に耐糖能が正常だった人と比べて、診断時の微小血管合併症のリスクが統計的に有意に高いことが示されました（網膜症の調整オッズ比1.76、腎症1.14）(8)。 したがって、2型糖尿病の発症を遅らせたり予防したりするための安全で効果的かつ費用のかからない治療法であるメトホルミンを、リスクの高い人に差し控える理由はない。

第一に，糖尿病予防プログラム（DPP）および他の主要な糖尿病予防試験のほとんどは，2型糖尿病への進行リスクが極めて高い人を対象にしたものである（9）。 参加資格は，過体重または肥満，耐糖能異常（75g経口ブドウ糖負荷後2時間グルコース140〜199mg/dL）および空腹時高血糖（空腹時グルコース95〜125mg/dL）であることであった。 Davidson博士が指摘したように、一連のコンセンサス委員会は、より単純で一般的に用いられている診断基準（HbA1c、空腹時血糖値）を2時間経口ブドウ糖負荷試験で定義される耐糖能障害に合わせるという現実的な決定を下した(1)。 しかし、米国糖尿病学会の空腹時血糖値やHbA1cの基準は、DPPに登録するための基準と同じ人を特定するものではないことは、よく知られている。 ゴールドスタンダードの2時間血糖値基準140-199mg/dLと比較して、空腹時血糖値100-125mg/dLは特異性に欠け、多くの偽陽性診断となり、一方、HbA1cは5.7-6.4%と感度に欠け、多くの偽陰性診断となる（10, 11）。 2型糖尿病のリスクが低い人に生活習慣病治療やメトホルミン治療を適用すると、治療の効果や費用対効果が低下し、メトホルミンに関しては、ベネフィット・リスク比を低下させる可能性がある。 メトホルミンは2型糖尿病への進行リスクが高い人にのみ投与する精密医療的アプローチが最適である。

次に、一見均質に見えるDPP試験集団内でも、治療効果にはかなりの異質性があったことである。 DPP研究グループは、メトホルミンは60歳未満、BMI≧35kg/m2、空腹時高血糖の程度が高い、妊娠糖尿病の既往がある女性でより有効であると報告している（12,13）。 メトホルミンによる治療の対象として選択された人は、恩恵を受ける可能性が高いはずです。 この精密医療のアプローチは、「ベネフィットベースのテーラーメイド治療」と呼ばれ、治療なしと治療ありの個人のリスクの差として、個人の絶対的リスク減少を計算する（14）。 DPP研究グループは、DPPベースラインで測定した臨床変数を用いて糖尿病への進展リスクを予測するリスク方程式を開発し、メトホルミン治療の有益性は、2型糖尿病への進展リスクが高いメトホルミン治療群の約半分に限られることを証明しました（15）。 このように、DPPではメトホルミン治療が有効であることが示されたが、治療成績の集計だけに注目すると、メトホルミン治療を受けた人すべてに等しく効果があるという誤った推論を導く可能性がある。 第三に、Davidson博士はDPPのメトホルミン洗浄試験と糖尿病予防プログラムアウトカム試験（DPPOS）のデータを用いて、メトホルミンは糖尿病の病態に長期的な変化をもたらさないので、糖尿病予防に用いるべきではないと主張した。 我々はこの議論に反対である。 降圧療法や脂質低下療法は、継続している間だけ有効である。 治療を中止すると血圧やコレステロールに対する効果がなくなるから、使うべきではないという意見はないだろう。 糖尿病の合併症や併存疾患は、高血糖の程度や持続時間の関数として発生する。 メトホルミンは糖尿病の発症を3.4年遅らせ、30年間の2型糖尿病の発症リスクを8％減少させる可能性があることがコンピュータ・シミュレーション・モデルにより示されている。これにより、生涯の累積血糖値が低下し、その結果、合併症およびそれに伴う健康関連のQOLの低下を遅らせたり防いだりすることができる（16）。

第四に、「メトホルミンの使用は…多くの個人だけでなく支払者にとっても薬剤費をかなり増やすだろう」というDavidson博士の議論は、証拠によって裏付けられていない。 メトホルミンは安価であり、DPPとDPPOSの経済分析では、10年間のintention-to-treat分析で、メトホルミン療法はプラセボと比較してコスト削減効果がある、つまり、コスト削減と健康状態の改善の両方が得られることが証明されている（15）。 メトホルミンを最も効果が期待できる人に選択的に使用することで、さらに大きなコスト削減が期待できることは妥当である。

最後に、健康を改善するための薬物療法は全国的に需要があることを指摘したい。 2018年には、あらゆる年齢層の米国人口の70％が、健康増進のために栄養補助食品を使用していると回答しています（17）。 米国におけるビタミンおよび栄養補助食品の生産による収益は、2019年に320億ドルを超えました（18）。 シナモン、クロム、α-リポ酸、ゴーヤを含むこれらのサプリメントの多くは、特に糖尿病や糖尿病の予防のために販売されています。 糖尿病予防のために、これらの証明されていない治療法のマーケティングや販売を許可し、安全で効果的、かつコスト削減が証明されている治療法であるメトホルミンを高リスクの人々に否定することは間違っている。

結論として、我々は、糖尿病前症の治療に選択的にメトホルミンが使用されるべきと考える。 メトホルミン治療の有効性，安全性，費用対効果は，非常にリスクの高い人たちを対象に実証された。 メトホルミン治療がDPPの適格基準を満たす人に処方された場合、同じ有益な効果を得ることが最も確実である。 治療効果の不均一性を考慮すると、メトホルミン療法は、若年者、肥満者、高血糖者、妊娠糖尿病の既往者など、最もリスクが高く、効果が期待できる人に限定されるべきである。 糖尿病発症のリスクが非常に高い人たちが糖尿病予備軍を早期に積極的に治療しても、その背景にある病態生理が変化しなければ、何の利益もないというDavidson博士の主張は、却下するものである。 メトホルミンを早期に使用することにより、微小血管や神経障害性合併症を引き起こし、心血管リスクの上昇と関連する、明らかではあるがしばしば認識されない高血糖の出現を遅らせることが可能である。 糖尿病の発症を遅らせたり予防したりすることで、メトホルミン療法は長期的な合併症や健康関連のQOLに直接的な利益をもたらすと考えられます」

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