Learning Objectives
- Identify signs of inflammation and fever and why they occur
- Explain advantages and risks posed by inflammatory response
The inflammatory response, 炎症は、ケミカルメディエーターと細胞反応のカスケードによって引き起こされ、細胞が損傷を受けストレスを受けたとき、あるいは病原体が自然免疫系の物理的障壁をうまく突破したときに発生する。 炎症は、通常、傷害や疾患による悪影響をもたらしますが、病原体を排除し、傷ついた細胞や死んだ細胞を除去し、修復機構を開始するために必要な細胞防御機構を呼び起こすという点では、必要なプロセスなのです。 しかし、過剰な炎症は局所的な組織損傷を引き起こし、ひどい場合には死に至ることもあります。
急性炎症
組織損傷に対する反応は、即時ではないにしても、早い段階で起こるのが急性炎症です。 傷害の直後には、血液の損失を最小限に抑えるために、血管の収縮が起こります。 血管収縮の程度は血管損傷の程度に関係するが、通常は短時間である。 血管収縮に続いて、血管拡張と血管透過性の増大が起こるが、これは、常在する肥満細胞からヒスタミンが放出されることが直接的な原因である。 血流と血管透過性の増大は、傷害や感染部位にある毒素や細菌性産物を希釈することができる。 また、紅斑（赤み）、浮腫（腫れ）、熱、痛み、機能変化という、炎症反応に関連した5つの観察可能な徴候の一因となる。 血管拡張と血管透過性の増大は、傷害や感染部位での食細胞の流入にも関連しています。 食細胞は、損傷した細胞から放出される細胞障害シグナル、PAMPs、病原体表面のオプソニンによって活性化されると、炎症性化学物質を放出するので、炎症反応を増強する可能性がある。 補体系の活性化は、アナフィラトキシンC5aの産生を通じて、炎症反応をさらに強めることができる。 図1は、皮膚の傷口で起こる典型的な急性炎症の例です。
図1.食細胞は病原体を飲み込んでいる。 (a）マスト細胞は近傍の細胞の傷害を感知してヒスタミンを放出し、炎症反応を開始させる。 (b）ヒスタミンは創傷部位への血流を増加させ、血管透過性の増加により、液体、タンパク質、食細胞、その他の免疫細胞が感染組織に入り込む。 これらの事象により、損傷部位が腫脹・発赤し、損傷部位への血流増加により温かく感じられるようになる。 また、炎症は、これらの事象が組織内の神経痛受容体を刺激するため、痛みを伴います。 食細胞のPRRと細胞苦痛信号、病原体表面のPAMPやオプソニンとの相互作用により、より多くの炎症性化学物質が放出され、炎症反応が増強される。
炎症期間中は、ブラジキニンの放出により毛細血管が拡張したままになり、組織に水分があふれ、浮腫につながる。 好中球の数は増え続け、病原体と戦うためにその部位に集められる。 戦いが続くと、好中球、死細胞、組織液、リンパ液が蓄積し、膿が形成される。 通常、数日後、マクロファージがこの膿を排出するのを助ける。
慢性炎症
図2. 結核患者の肺組織にできる肉芽腫が結核である。 この顕微鏡写真では、白血球（紫色に染色）が結核菌に感染した組織のポケットを壁で覆っている。 肉芽腫は、他の多くの疾患でも発生する。 (出典：Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)
急性炎症が感染性病原体を排除できない場合、慢性炎症が起こることがある。 この場合、宿主生物と病原体の間の低レベルの戦いが継続する（時には無益な）ことがよくあります。 傷ついた部分は表面的には治るかもしれませんが、より深い組織にはまだ病原体が存在し、継続的な炎症を刺激している可能性があります。 さらに、慢性炎症は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患、心臓病、転移性癌の進行に関与している可能性があります。 マクロファージなどの食細胞は、肉芽腫内の病原体や死滅した細胞を除去するために不戦勝の戦いを続けている。 慢性的な炎症を起こす病気としては、結核があり、肺組織に肉芽腫が形成されます。 結核性肉芽腫は結核と呼ばれます（図2）。 結核については、「呼吸器の細菌感染症」で詳しく説明します。
慢性炎症は細菌感染症だけではありません。 慢性炎症は、ウイルス感染による組織損傷の重要な原因となり得ます。 C型肝炎の感染や肝硬変で見られる広範な瘢痕化は、慢性炎症の結果です。
Think about It
- 炎症の5兆候を挙げよ
- 肉芽腫は急性炎症か慢性炎症か？ 説明せよ。
慢性浮腫
図3. フィラリア症による下肢の象皮病（慢性浮腫）。 (出典：Centers for Disease Control and Preventionの作品を改変)
肉芽腫に加えて、慢性炎症も長期的な浮腫をもたらすことがあります。 リンパ系フィラリア症（象皮病としても知られている）は、その極端な例を示しています。 リンパ系フィラリア症は、蚊が幼虫を媒介する微小な線虫（寄生虫）により引き起こされます。 成虫はリンパ管に生息し、その存在によってリンパ球、形質細胞、好酸球、血小板の浸潤が促される（リンパ管炎）。 この病気は慢性的なものであるため、最終的には肉芽腫、線維化、リンパ系の閉塞が起こる可能性があります。 数十年にわたる感染の繰り返しにより、これらの閉塞が悪化し、皮膚が浮腫や線維化で厚くなることもあります。 リンパ液（細胞外組織液）がリンパ管から流出して組織に逆流し、極度の腫脹を起こすこともあります（図3）。 二次的な細菌感染症が続くのが一般的です。 寄生虫による病気なので、好酸球増多（血液中の好酸球の数が急激に増えること）が急性感染症の特徴です。 しかし、この抗寄生虫顆粒球の増加は、多くの場合、感染を除去するのに十分ではありません。
リンパ系フィラリア症は、世界中で推定1億2000万人が感染しており、ほとんどがアフリカとアジアに集中しています。 衛生環境の改善と蚊の駆除により、感染率を減らすことができます。
発熱
発熱は、感染部位を超えて全身に及ぶ炎症反応であり、全体的に体温の上昇を招きます。 体温は通常、体内の恒常性を維持するために機能する脳の解剖学的部位である視床下部によって調節され維持されています。 しかし、ある種の細菌やウイルスに感染すると、視床下部の「サーモスタット設定」を効果的に変化させ、体温を上昇させ発熱させる化学物質であるパイロジェンが生成されることがあります。 パイロゲンは、外因性のものと内因性のものがあります。 例えば、グラム陰性菌が産生する内毒素リポ多糖（LPS）は、白血球がインターロイキン-1（IL-1）、IL-6、インターフェロン-γ（IFN-γ）、腫瘍壊死因子（TNF）などの内因性の発熱物質を放出するよう誘導する外因性の発熱物質である。 これらの分子は、カスケード効果で、他の細胞からプロスタグランジン E2 (PGE2) を放出させ、視床下部をリセットして発熱を開始させます (図 4)。
図4. 炎症反応における視床下部の役割。 マクロファージはある領域の病原体を認識し、炎症を誘発するサイトカインを放出する。 他の炎症と同様に、発熱は白血球を刺激して病原体を殺すことにより、自然免疫の防御を高める。 また、ヒトの病原体は好中球であり、35℃前後で最適な増殖が起こるため、体温の上昇は多くの病原体の増殖を抑制する可能性がある。 さらに、発熱が肝臓からの鉄隔離化合物の放出を刺激し、それによって鉄に依存して成長する微生物を飢えさせる可能性を示唆する研究もある。
発熱時には、皮膚の血管収縮のために皮膚が青白く見えることがあるが、これは視床下部の仲介により、四肢から血流を遠ざけ、熱損失を最小限に抑え中心温度を上昇させるものである。 また、視床下部は筋肉の震えを刺激し、これも熱を発生させて芯温を上げる有効なメカニズムである。
熱が下がると、クライシス相が生じる。 視床下部は血管拡張を刺激し、皮膚への血流が戻り、その結果、体から熱が放出される。 視床下部はまた、発汗を促し、汗が蒸発するときに皮膚を冷却する。
微熱は病気の克服に役立つが、場合によっては、この免疫反応が強すぎて、組織や臓器の損傷、ひどい場合には死に至ることさえある。 細菌性超抗原に対する炎症反応は、生命を脅かす発熱を引き起こす可能性のあるシナリオの一つです。 スーパー抗原は、特異的な適応免疫防御のT細胞の過剰な活性化と、炎症反応を過剰に刺激するサイトカインの過剰な放出を引き起こすことがある細菌やウイルスのタンパク質です。 例えば、黄色ブドウ球菌や化膿レンサ球菌は、それぞれ毒素性ショック症候群や猩紅熱の原因となる超抗原を産生することが可能である。 これらの症状はどちらも42℃を超える非常に高い、生命を脅かす熱を伴うことがあります。
Think about It
- 外因性発熱体と内因性発熱体の違いを説明してください。
- 発熱はどのようにして病原体を抑制しますか。
Clinical Focus.の項参照。 アンジェラ、解決
この例は、導入、化学的防御、および細胞防御で始まったアンジェラの物語を終了します。
父親の早すぎる死から、アンジェラの医者は、彼女がC1阻害タンパク質の機能を低下させる遺伝子疾患、遺伝性血管性浮腫を持っていると疑っています。 遺伝性血管性浮腫は、C1インヒビターというタンパク質の機能が低下する遺伝性疾患で、この遺伝子異常のある患者には、体のあちこちに腫れが生じることがあります。 アンジェラさんの場合は、呼吸器系に腫れが生じ、呼吸困難に陥っています。 また、腹部のけいれん、下痢、嘔吐を引き起こす消化管や、顔や手足の筋肉に腫れが生じることもあります。 この腫れはステロイド治療に反応しないことがあり、しばしばアレルギーと誤診されます。
遺伝性血管性浮腫には3つのタイプがあるため、医師はC1-INHのレベルを調べるためのより特異な血液検査と、アンジェラのC1阻害物質の機能分析を命じました。 その結果、アンジェラさんは、全体の80%から85%を占めるI型遺伝性血管性浮腫であることがわかった。 この疾患は、C1エステラーゼインヒビター（通常、補体系の活性化を抑制する働きをするタンパク質）の欠損によって引き起こされるもので、C1エステラーゼインヒビターが欠損していると、補体系の活性化が抑制される。 これらのタンパク質が欠損しているか機能していない場合、補体系の過剰な刺激により、炎症性のアナフィラトキシンが生成され、その結果、組織に腫れと体液が蓄積されます。
遺伝性血管性浮腫に治療法はありませんが、献血者から精製・濃縮したC1-INHで適時に治療を行うことにより、Angelaの父親が受けたような悲劇を防ぐ効果があります。 また、現在承認されている、あるいは後期のヒト試験段階にある多くの治療薬も、近い将来、治療の選択肢として考慮されるかもしれません。 これらの薬は、炎症分子や炎症分子の受容体を阻害することで効果を発揮します。
ありがたいことに、アンジェラさんの症状はすぐに診断され、治療が行われました。
主要概念と要約
- 炎症は、損傷や感染に対する化学伝達物質と細胞防御の集団的反応から生じます。 炎症反応がうまくいかないと慢性炎症が起こり、肉芽腫の形成（例：結核）や瘢痕化（例：C型肝炎ウイルス感染症や肝硬変）が起こる。
- 炎症の5大徴候は、紅斑、浮腫、熱、痛み、機能変化である。 発熱は、体温を上昇させ、免疫反応を刺激する全身的な炎症の兆候です。
- 炎症と発熱は、炎症反応がひどくなりすぎると有害となります。
Multiple Choice
炎症の結果としての腫れを指すのはどれか。
- 紅斑
- 浮腫
- 肉芽腫
- 血管拡張
傷害や感染部位で起こる炎症はどのタイプか？
- 急性
- 慢性
- 内因性
- 外因性
Fill in the Blank
A(n) _______は、慢性炎症を示す感染組織の壁となった領域である。
The _______ is the part of body regulating body temperature.
熱と赤み、または_______は、炎症を起こした部分の小さな血管が拡張し（開き）、皮膚の表面に多くの血液をもたらすときに起こります。
Think about It
Differentify exogenous and endogenous pyrogens, provide an example of each.
Critical Thinking
グラム陰性細菌感染が血流に達すると、大量のLPSが血中に放出されて、敗血症ショックという症候群になることがあります。 敗血症性ショックによる死亡は現実的な危険である。 敗血症性ショックで起こる圧倒的な免疫・炎症反応は、危険な血圧低下、血管内血液凝固、血管を塞ぐ血栓・塞栓の発生、組織死、多臓器不全、そして患者の死亡を引き起こしかねない。 この章で炎症と自然免疫について学んだことを踏まえて、敗血症性ショックの危険な事象と転帰をいったん止めるのに有用と思われる治療法を2～3種類特定し、その特徴を説明せよ。
1930年にドイツのリューベックで、乳児251人のグループに、生きた結核菌の入った汚染ワクチンを偶然投与された。 このワクチンは経口投与されたため、乳児は致命的な細菌に直接さらされることになりました。 その結果、多くの乳児が結核に感染し、何人かは死亡した。 しかし、44人の乳児は結核に感染することはなかった。 自然免疫系に関するあなたの知識に基づいて、これらの乳児が結核に感染するのを防ぐために、どのような自然免疫系が結核を抑制したのでしょうか。 “寄生虫-リンパ系フィラリア症”. 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
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