マイクロサテライト不安定性-高（MSI-H）状態は、患者の治療オプションと結果に大きな役割を果たすかもしれないものですが、それはあなたが腫瘍学者でない限り、一部の人にとって理解しにくい領域です。 MSI-Hとは何なのか、そしてそれが特定の悪性腫瘍に及ぼす影響とは何なのか、簡単に説明していただけますか。 これは、がんの遺伝子コーディングの特徴であり、その結果、がんがミクロのレベルで一定の振る舞いをし、「見た目」になることです。 がん細胞のDNAが自己修復する方法に欠陥があるため、正常な体細胞に変化や突然変異を起こし、最終的にがん化させることができるのです。 しかし、これらの細胞は、この特徴のために、細菌やウイルスなどの外敵から体を守るのに慣れている免疫系が、実際にがんを見て、何かが非常に間違っていると認識できるほど、異常な状態になるのです。

MSI-Hの原因は何ですか？

最も一般的には、正常に機能していれば、細胞内のDNAが壊れたときに修復を助ける特定のタンパク質が、遺伝的に欠乏することによって起こります。 これらのタンパク質が存在しない場合、あるいは時間の経過とともに壊れてしまった場合、健康な細胞は正常に修復することができず、自分自身の遺伝暗号に多くの誤りを犯すようになるのです。 突然、正常な細胞がどのように働くべきかの「取扱説明書」が不正確になり、細胞はますます異常になり、がんの特徴である無秩序な増殖につながるのです。

MSI-Hの状態に関連する一般的な悪性腫瘍は何か、またこれらの腫瘍におけるその意義は何か

大腸がん（CRC）はここで最もよく関連する疾患ですが、基本的にあらゆるがんが関連し得るもので、その割合は様々で比較的低く（1桁台）なっているだけです。 MSI-H CRCの挙動は、いわゆるマイクロサテライト安定型（MSS、または非MSI-H）CRCとは異なることが以前から分かっていた。 一般に、MSI-H CRCは予後が良いとされていますが、これは普遍的なことではありません。 最も重要なことは、現在、治療方法の変化と関連していることです。 MSI-HのCRCでは、従来の化学療法剤がまだ頻繁に使用されていますが、PD-1（programmed death receptor-1）と呼ばれるものの相互作用に影響を与える免疫療法剤が、これらのタイプのがんの治療において本当に驚くべき有望性を示しています。 そのため、MSI-Hの状態は、術後の治療の決定や使用する薬剤の種類など、腫瘍の治療方法を劇的に変えるかもしれません。

ここで重要なのは、チェックポイント阻害剤として知られるこれらの免疫療法薬の一部が、結腸、肺、乳房、その他のどの臓器のものであっても、すべてのMSI-H腫瘍の治療にFDAから承認されている点です。 これは、腫瘍の割合が非常に少ないとはいえ、まさに大きな前進といえます。

なぜ、患者さんの診断後にMSI-Hの状態を検査することが重要なのでしょうか？

これは遺伝性の遺伝子欠損と頻繁に関連しているので、家族への影響を理解することが重要です。 しかし、がんのMSI-H所見は散発的である可能性があり、家族メンバーが同じ種類のがんを発症するリスクが常に変わるとは限らないということです。MSIの状態を理解することで、使用する薬剤が変わる可能性があるので重要です。 というのも、多くの種類のがんにおいて、その頻度の低さに比べて、その情報を得ようとすること（言い換えれば、患者を別の生検のリスクや検査費用にさらすこと）がしばしば意味を持つからです。

MSI-H がんの原因として最も頻繁に起こる遺伝子の欠損は、HNPCC または遺伝性非ポリポーシス大腸がん症候群と呼ばれる症候群に最も頻繁に関連しています。 一般的にはリンチ症候群と呼ばれています。

MSI-Hの状態によって、腫瘍学チームが患者さんを治療する方法はどのように変わるのでしょうか？

化学療法で患者さんを治療するか、免疫療法を使用するかという判断は変わるかもしれません。 この背後にある判断は、各個人のプレゼンテーションに大いに当てはまるので、これらのがんの治療方法について普遍的な「ルール」があると仮定しないことが重要です。 MSI-Hは免疫系にどのような影響を与えるのでしょうか。例えば、免疫療法を行う場合、MSI-Hは免疫系にどのような影響を与えるのでしょうか。

私たちが触れていないことで、患者さんがMSI-Hの意義を理解するのに役立つと思われることはありますか？

このような検査の意味を熟知している腫瘍学者の意見を必要とする複雑な問題だと思いますが、ほとんどの腫瘍学の専門家はよくご存じだと思います。 これらのがんは治療に対する反応が異なることが分かってきており、チェックポイント阻害剤などの新薬ががんを大きく変えることになったため、非常に興奮しています。 しかし、すべてのMSI-Hがんが免疫療法薬で消失したり、予後が良くなったりするわけではなく、なぜそうなるのか、どうすれば変わるのか、もっと研究する必要があります。

患者さんにとっては、このような知見が遺伝学や家族へのスクリーニングに大きな影響を与え、主治医が処方する治療の種類が変わる可能性があることは理解できると思います。 しかし、医学のあらゆることと同様に、すべての検査値は、個々の患者の文脈で使用されるべきです。 がんは非常に複雑で、それに直面しなければならない患者さんと同じように、個人差があるのです！