WARNINGS

PRECAUTIONS Section

の一部として収録

Hepatic Injury

推奨用量以上のアセトアミノフェンを投与すると肝不全や死亡リスクなど肝障害が起こることがあります … アセトアミノフェンの1日の最大推奨量を超えないようにしてください。 アセトアミノフェンの最大推奨1日量には、アセトアミノフェンのすべての投与経路および配合剤を含むすべてのアセトアミノフェン含有製品の投与が含まれる。

次の状態の患者にアセトアミノフェンを投与する場合は注意する：肝障害または活動性の肝疾患、アルコール中毒、慢性栄養不良、重度の血液低下（e.g., まれに、アセトアミノフェンは急性汎発性発疹性膿疱症（AGEP）、スティーブンス-ジョンソン症候群（SJS）、中毒性表皮壊死症（TEN）などの重篤な皮膚反応を引き起こすことがあり、これらは致命的となる可能性があります。 重篤な皮膚反応の徴候について患者に説明し、皮疹やその他の過敏症の徴候が最初に現れたら使用を中止する必要があります。

投薬過誤のリスク

過量投与や死亡につながる投薬過誤を避けるため、オフィールメブ（アセトアミノフェン）注射の処方、準備、投与時には注意が必要です。 特に、

• ミリグラム（mg）とミリリットル（mL）の投与量を間違えないこと、
• 50kg未満の患者には体重に基づいて投与すること、
• 注入ポンプが適切にプログラムされているか、
• すべての投与源からのアセトアミノフェンの1日の総量が1日の上限を超えていないことに十分注意してください。

アレルギーおよび過敏症

アセトアミノフェンの使用に関連した過敏症およびアナフィラキシーの市販後の報告がある。 臨床症状として、顔、口、のどの腫脹、呼吸困難、蕁麻疹、発疹、そう痒症がみられた。 また、緊急の医療措置を必要とする生命を脅かすアナフィラキシーがまれに報告されています。 アレルギーや過敏症に関連する症状が発生した場合は、直ちにオフィールメブを中止してください。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力への影響

発がん性

National Toxicology Programにより、マウスとラットの長期試験でアセトアミノフェンの発がんの可能性を評価することが完了されています。 2年間の摂食試験で、F344/NラットとB6C3F1マウスに6000ppmまでのアセトアミノフェンを含む飼料を与えた。 雌ラットは、ヒトの最大1日投与量（MHDD）である4g/日の0.8倍で単核細胞白血病の発生率が増加し、体表面積比較に基づく発がん性の明白な証拠が示された。 一方、雄ラット（0.7倍）およびマウス（MHDDの1.2-1.4倍、体表面積比較に基づく）では発がん性の証拠はなかった。

変異原性

アセトアミノフェンは細菌逆変異試験（エームス試験）で変異原性を示さなかった。 一方、アセトアミノフェンはin vitroマウスリンパマアッセイおよびヒトリンパ球を用いたin vitro染色体異常アッセイで陽性となった。 公表文献において、アセトアミノフェンはラットモデルで1500 mg/kg/日（体表面積比較でMHDDの3.6倍）を投与した場合に、クラストゲンであると報告されています。 一方、750mg/kg/day（体表面積比較でMHDDの1.8倍）の用量では、クラストジェニック性は認められず、閾値効果が示唆されています。

Impairment Of Fertility

国家毒性プログラムが行った試験では、スイスマウスにおける連続飼育試験によって生殖能力の評価が終了しています。 アセトアミノフェンのMHDDの1.7倍まで摂取したマウスでは、体表面積比較で生殖能力パラメーターに影響はありませんでした。 精子の運動性や精巣上体における精子密度への影響は認められなかったが、MHDDの1.7倍を摂取したマウスでは異常精子の割合が有意に増加し（体表面積比較）、この用量では5匹目を生む交配ペア数が減少したことから、1日の投与上限値付近でのアセトアミノフェンの慢性投与による累積毒性が懸念される。

げっ歯類の公開研究では、MHDDの1.2倍以上の用量で雄の動物を経口投与した場合（体表面積比較による）、同じ用量の雌で精巣重量の減少、精子形成の低下、受胎率の低下、着床部位の減少が見られると報告されている。 これらの影響は投与期間とともに増加するようです。

発表されたマウス試験では、妊娠マウスに50mg/kgのアセトアミノフェンを妊娠7日目から出産まで経口投与（0.06倍、体表面積比較による）は、雌の子孫の始原卵胞数を減少させ、子宮内でアセトアミノフェンに曝露したこれらの雌の満期妊娠の割合及び生まれた子犬の数を減少させた。

発表された研究では、妊娠ラットへの350 mg/kgアセトアミノフェンの経口投与(0.体表面積比較でMHDDの85倍）を妊娠13日目から21日目に経口投与（ダム）すると、F1雌では胎児卵巣の生殖細胞数の減少、卵巣重量の減少、1産子数の減少、またF2雌では卵巣重量の減少がみられたと報告されています。

特定集団における使用

妊娠

リスク概要

妊娠中のアセトアミノフェンの経口使用に関する公表された疫学研究では、アセトアミノフェンの使用と出生異常、流産、母子または胎児の有害事象との関連は明確に報告されていない … 続きを読む アセトアミノフェンの静脈内投与による動物生殖研究は実施されていない。 ラットおよびマウスを用いた生殖・発生学的研究では、アセトアミノフェンの臨床的に適切な用量での有害事象が確認されています。 ヒトの最大1日投与量（MHDD）とほぼ同量のアセトアミノフェンを妊娠ラットに投与したところ、胎児毒性および胎児の骨変異の増加が確認されました。 別の研究では、MHDDとほぼ等しい用量の妊娠ラットと胎児の両方で、肝臓と腎臓に壊死が観察されました。 臨床投与量範囲内の用量でアセトアミノフェンを投与したマウスおよびラットでは、生殖能力に対する累積的な悪影響が報告されました。 マウスでは，親の交配ペアの産子数の減少，成長の遅れ，その子の精子異常，次世代での出生体重の減少が観察された。 ラットでは、アセトアミノフェンの子宮内曝露に伴い、雌の生殖能力が低下した。

表示された集団の主要な出生異常および流産の推定バックグラウンドリスクは不明である。 すべての妊娠には、先天性欠損症、流産、またはその他の有害事象のバックグラウンドリスクがあります。 米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常および流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2～4％および15～20％であるとされています。

Data

Human Data

第一期中に経口アセトアミノフェンに曝露した生児単胎の女性26,424人のデータを含む大規模集団ベースの前向きコホートの結果は、曝露していない対照群と比較して先天奇形リスクの上昇はないことを示しています。 先天性奇形の発生率（4.3％）は、一般集団の発生率とほぼ同じであった。 National Birth Defects Prevention Studyによる集団ベースのケースコントロール研究では、妊娠第1期にアセトアミノフェンに出生前に曝露された11,610人の子どもは、対照群の4,500人と比較して、主要な先天異常のリスクが増加しないことが明らかにされました。 他の疫学データでも同様の結果が得られています。 しかし、これらの研究では、想起バイアスなどの方法論的限界があるため、リスクがないことを確実に立証することはできません。

動物データ

妊娠ラットを対象に、器官形成期に最大0.5%の用量でアセトアミノフェンを経口投与した研究。ヒトの最大1日投与量（MHDD＝4g/日、体表面積比較による）の85倍まで投与した妊娠ラットの研究では、胎児毒性（胎児の体重と体長の減少）および骨変異（骨化の減少および初生肋骨変化）の用量関連増加が証明されました。 子孫には外形、内臓、骨格の奇形の証拠はなかった。 妊娠ラットがMHDDの1.2倍量（体表面積比較による）のアセトアミノフェンを妊娠期間中経口投与した場合、妊娠ラットおよび胎児の肝臓と腎臓の両方に壊死した領域が発生した。 これらの影響は、体表面積比較でMHDDの0.3倍の用量のアセトアミノフェンを経口投与した動物では発生しなかった。

連続飼育試験で、妊娠中のマウスは、飼料を介して0.25、0.5、1.0％のアセトアミノフェンを受けた（357、715、1430 mg/kg/day）。 これらの用量は、体表面積の比較に基づき、それぞれMHDDの約0.43、0.87、1.7倍です。

授乳

リスク概要

ヒト乳汁中のオフィールメブの存在、授乳婦への影響、乳汁分泌への影響に関する情報はありません。 しかし、限られた発表済みの研究では、アセトアミノフェンは母乳に速やかに移行し、乳汁と血漿の濃度は同程度であると報告されています。 1グラムのAPAPを単回経口投与した場合の平均新生児投与量は、体重調整母体投与量の1％と最大2％であると報告されています。 母乳栄養児の発疹について、母親がアセトアミノフェンの使用を中止すると消失し、使用を再開すると再発したという、よく知られた報告が1件ある。 母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のオフィールメブに対する臨床的必要性、オフィールメブまたは母親の基礎疾患による母乳育児児への潜在的有害作用とともに考慮されるべきです。 これらの生殖能力への影響が可逆的であるかどうかは分かっていません。 動物実験では、MHDDの1.2倍以上の用量（体表面積比較）でアセトアミノフェンを雄動物に経口投与した場合、精巣重量の減少、精子形成の低下、生殖能力の減少が報告されています。 また、同じ用量を投与した雌の動物では、着床部位の減少が報告されています。 その他の動物実験によれば、子宮内でのアセトアミノフェン曝露は、臨床的に適切な曝露量において、雄および雌の子孫の生殖能力に悪影響を及ぼすことが報告されています。

小児用量

急性疼痛の治療

2歳以上の小児患者における急性疼痛の治療に対するオフィールメブの安全性および有効性は、成人におけるオフィールメブの適切かつ十分に対照された試験による証拠と、すべての年齢層の成人および483人の小児患者からの安全性および薬物動態データにより裏付けられています …オフィールメブには、2歳以上の患者に対する急性疼痛の治療に対する安全性および有効性は、すべての年齢層の患者に対するオフィルメブの適切な対照された試験による証拠と、すべての年齢層の成人および483人の小児患者からの安全性および薬物動態データにより裏付けられています。

2歳未満の小児患者における急性痛に対するオフィールメブの有効性は確立されていません。

2歳未満の小児患者198例を対象とした二重盲検プラセボ対照試験において、有効性は実証されていません。 出生時の妊娠28週から40週の新生児を含む2歳未満の小児患者を、オピオイド＋アセトアミノフェン投与群とオピオイド＋プラセボ投与群に無作為に割り付け、オピオイド＋アセトアミノフェン投与群とプラセボ投与群を比較しました。 アセトアミノフェン静脈内投与による鎮痛効果に差はなく、疼痛コントロールのためのオピオイド追加治療の必要性減少の評価で測定されました。

発熱の治療

妊娠32週以上で生まれた未熟児新生児を含む小児患者の発熱治療に対するオフィールメブの安全性と有効性は、成人におけるオフィールメブの適切かつ十分に管理された試験、2歳以上の小児患者244名を対象とした臨床試験によって裏付けられます。 また、妊娠32週以上の新生児を含む2歳未満の患者239人の安全性および薬物動態データ

Geriatric Use

OFIRMEVの臨床試験の被験者総数のうち、15％が65歳以上であり、5％が75歳以上であります。 これらの被験者と若年被験者との間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されず、他の報告された臨床経験でも高齢者と若年患者の反応の違いは確認されていませんが、一部の高齢者の感受性が高いことは否定できません。

肝障害患者

アセトアミノフェンは重度の肝障害または重度の活性肝疾患患者では禁忌であり、肝障害または活性肝疾患患者では慎重に使用する必要があります . 重篤な腎障害（クレアチニンクリアランス≦30mL/min）の場合、投与間隔を長くし、アセトアミノフェンの1日の総投与量を減らすことが保証される場合がある＜6929＞＜701＞腎障害のある患者＜4175＞＜8281＞。