The treatment landscape of non-oncogene driven NSCLC is dramatically changed in recent years and IO is important cornerstone of front- and later-line therapy (we refer to latest ESMO and ASCO guidelines )非遺伝子型肺がん（NSCLC）に対する免疫療法は近年、その治療法が大きく変化し、特にIOは、前治療と後療法に大きな役割を果たす。 しかし、IO耐性が頻発するため、予測バイオマーカーに基づくより良い治療法選択の必要性が強調されています。 TMEの細胞および分子の不均一性は、診断における革新的な予測モデルの舞台を設定し、IO耐性を克服することを目的とした多くのテーラーメイド治療アプローチの極めて重要な標的を描写する

異なるがん種における複数の臨床試験は、新しいIO組み合わせまたは標的治療法を用いた爆発的に多くの前臨床試験に基づいています。 以下のセクションでは、IO抵抗性NSCLCにおける最も関連性の高い今後の治療オプションの背景、作用機序、臨床の最新情報について説明します。

IO 併用または再チャレンジ

抗PD-1 または PD-L1 バックボーンを第2の ICI で拡張することによる IC 共同阻害は IO 抵抗性を克服する最初の戦略の 1 つで、ほとんどの臨床経験は CTLA-4 複合阻害薬を用いて収集されてきました。 PD-1/CTLA-4阻害剤の相乗効果は、PD-1阻害剤が末梢を、CTLA4阻害剤が中枢を抑制するように、免疫活性化におけるPD-1とCTLA4の異なるパターンに依存していると思われる（2.1、3参照）

IO 併用の臨床経験

CTLA-4 と PD-1 の併用はメラノーマと腎細胞がん（RCC）で有効であり、これまでに FDA に承認されている。 NSCLCでは、CheckMate227により、TMBやPD-L1発現に依存せず、進行期疾患におけるイピリムマブとニボルマブの初回治療のOS延長効果（OS中央値 17.1 ヶ月対化学療法 13.9 ヶ月、2年OS 40% 対 32.8% (HR 0.79, 97.72% CI 0.65-0.96; P = 0.007)) が示されました。 興味深いことに、OS効果はPD-L1低発現患者において最も顕著であった。 治療関連のグレードを問わず重篤な有害事象は、化学療法よりもイピリムマブとニボルマブの併用療法でより頻繁に発生した（24.5%対13.9%）。

第2相CITYSCAPE試験の最近の結果では、PD-L1陽性転移性NSCLC患者におけるTIGIT-阻害剤の初回組み合わせとしてTiragolumab + atezolizumabがaetholizumab単独療法と比較して、PFSおよびORRで有意な利益を示した。 特に、PD-L1高値（TPS > 50%）発現患者において有意なORRの改善（55.2% vs 17.2%）が見られ、一方で毒性の悪化は見られなかった。

これらのデータはIO併用療法の効力を強調しているが、最適な患者選択基準はまだない。

IO re-challenge

近年、病気の進行が薬剤耐性と同義であるというドグマは疑問視されており、進行後のIO再チャレンジは可能な戦略である。

過去に少数のNSCLC患者においてIO再チャレンジの研究が行われたが、臨床効果はごく少数だった。 最近、10,452人のNSCLC患者を含むレトロスペクティブ研究が、治療中断または中間化学療法後のニボルマブ再治療の有効性を実証した。 再治療時のOSは、初回IO投与期間と有意な相関があり、これは時間依存的な免疫記憶の定着に起因するものと思われる。 IO再治療のOS中央値は12カ月以上であり、進行NSCLCにおけるニボルマブ初回治療時や標準的な3次化学療法時のOSと比較して良好な結果であった。 さらに、第III相KEYNOTE-024試験では、2年間のペムブロリズマブ単剤治療終了後に進行したNSCLC患者10人を対象にペムブロリズマブ2クール目の実行可能性を示し、7/10人の患者で客観的奏効率（ORR）を示した。 小規模なレトロスペクティブ研究（n = 17）では、初回治療のニボルマブで進行した後のニボルマブ＋イピリムマブの実質的な利益を示すことができませんでした。 一方、第II相TITAN試験（n=207）では、ニボルマブ単剤療法と比較して、初回にニボルマブとイピリムマブを2～4サイクル併用する「免疫療法ブースト」の有意なORRベネフィットが示された＜2888＞ ＜113＞IO beyond progression＜6799＞ ＜5793＞進行後のIO療法継続についての議論は、最初の偽進行を観察することから始まり、目的奏効に先行する。 しかし、偽増悪はまれであり（NSCLC患者の10％未満）、したがってIOの継続は、臨床的な利益と重度のAEがない患者においてのみ考慮されるべきである。 ICI 治療を受けた NSCLC 患者の中には、一部の腫瘍領域が進行し、他の領域が退縮する解離性反応を示 すこともある。 オリゴメタストと同様に、抵抗性クローンの局所治療（放射線治療、手術）を併用することも選択肢の一つとして検討され得る。 LAG-3、TIM-3、TIGIT

PD-1/PD-L1/CTLA-4以外にも、T細胞応答を制御する阻害ICがあり、IO耐性メカニズムに影響を与える可能性がある。 これらの追加的なICをブロックすることは、前臨床試験および臨床試験において、単剤またはPD-1/PD-L1阻害剤との併用で非常に効果的であることが証明されています。 以下のICが研究されている：

Lymphocyte activation gene 3 (LAG-3 または CD223) は、さまざまな免疫細胞に発現している（図2）。 LAG-3陽性T細胞は、がん細胞が発現するFGL1などのリガンドと結合し、間接的にTCRシグナルを遮断することで活性化とサイトカイン分泌を抑制する。 PD-1はT細胞の疲弊の表現型を軽度から弛緩型まで示すが、LAG-3は主にPD-1陽性のCD8+T細胞の疲弊の表現型を示す。 したがって、LAG-3は他のIC、特にPD-1と相乗効果を発揮し、抗LAG3抗体（IMP321、relatlimabなど）とPD-1/PD-L1阻害剤によるデュアルIC阻害は、異なる腫瘍領域で有望な前臨床結果を示し、現在多くの臨床第1/2相試験が進行中である … メラノーマの試験（NCT01968109）では、PD-1/PD-L1阻害剤で進行したLAG-3陽性腫瘍におけるリラトリマブとニボルマブの予備的有効性が示されました。 LAG-3と同様に、T細胞免疫グロブリンであるTIM-3は、T細胞の活性化を抑制しています（図2）。 TIM-3の生物学は文脈依存的であるにもかかわらず、TIM-3はひどく疲弊したCD8+ T細胞においてICとして作用する。 ここで、ガレクチン-9、HMGB1、CEACAM-1など、がん細胞が発現するTIM-3リガンドは、TIM-3を活性化してT細胞アネルギーを促進する。 抗TIM-3抗体の良好な前臨床結果に基づき、抗TIM-3単独またはPD-1/PD-L1阻害剤との併用療法を試験するいくつかの臨床試験が進行中である。 抗TIM3抗体TSR-022とPD-1阻害剤を併用した第I相Amber試験（NCT02817633）の予備結果は、抗PD-1抵抗性のNSCLCおよびメラノーマにおいて臨床活性の増加を示しました。 抗TIM3抗体LY3321367単剤療法を検討する第I相試験（NCT03099109）は予備的な抗腫瘍活性を示し、第I相試験（NCT03708328）は進行または転移性の固形癌においてTIM-3とPD-1を標的とする二特異性抗体を検討するものである。

最後に、T細胞免疫グロブリン（Ig）および免疫受容体チロシンベースの抑制モチーフ（ITIM）ドメイン（TIGIT）は、リンパ球特異的膜貫通型糖タンパク質受容体である（図2）。 TIGITは、リンパ球特異的な膜貫通型糖タンパク質受容体であり（図2）、APCや標的細胞上のCD155（および親和性の低いCD112）と結合することにより、共抑制受容体としてこれらの細胞に対して直接免疫抑制作用を発揮している。 TIGITはナイーブな細胞では弱く発現しているが、炎症刺激に応答して急速に誘導される。 TIGITは、がん免疫サイクルの多くのステップに影響を与えることが示されており（総説あり）、TIGITの阻害は、後述するように、抗腫瘍T細胞応答を増強することができる（CITYSCAPE試験）。

IOと抗血管新生薬の併用

併用する背景と理由

VEGFは腫瘍内における低酸素駆動型の新血管新生の主要な促進因子であり、重要な免疫抑制分子として機能している。 さらに、VEGFの阻害は、腫瘍血管系を正常化し、混沌とした血流を回復させる能力があるため、腫瘍の低酸素を軽減し、免疫細胞の浸潤を促進させる 。 これらのメカニズムは、AADとIOの相乗効果の機能的基礎を示すものである。

臨床応用

AADとIOの併用療法は、RCCと子宮内膜がんに対してすでに承認されています。 非扁平上皮癌では、IMpower150試験で、初回治療の4剤併用療法（アテゾリズマブ/ベバシクマブ/カルボプラチン/パクリタキセル）対AAD/2剤併用療法でOSベネフィットを示し、特にEGFR変異体/ALK陽性腫瘍またはベースラインの肝転移を持つ患者におけるベネフィットを示した . 肝転移を有する患者において観察された有益性は、AAD/化学療法併用療法の有益性を示したSandlerらによる以前の調査に加えて、AAD感受性に傾く器官型血管表現型を示唆している。 これらの併用療法を臨床的に検証するためには、相乗的な抗腫瘍機能および関連する毒性についてのより詳細な調査が必要である。 現在進行中の研究や基本的な概念については、他の包括的なレビューを参照してください。

IO and Radiotherapy

Background and rationale

Radiation acts cytotoxic byducing caspase driven genomic and mitochondrial DNA fragmentation in tumors cells, promotes of cytochrome c release from mitochondria to activate caspase 9 (CASP9) to ultimately initiate intrinsic apoptosis. また、放射線は、細胞質DNA感知経路（特に後述のc-GAS-cGAMP-STINGカスケード）をDC、おそらく内皮細胞（EC）で活性化し、IFN I産生と抗癌免疫応答の活性化をもたらすことによって、炎症性TMEを変化させる。 照射された腫瘍細胞は、しばしばDNA感知経路を活性化してIFN Iを産生することができないが、この障壁はCASP9に依存していると考えられる。汎カスパーゼ阻害剤エムリカサンで放射線誘発CASP9を阻害すると、腫瘍内在性のIFN産生が活性化して、抗腫瘍免疫反応が促進されるからである。 しかし、本研究では、CASP9阻害により、適応抵抗性戦略として腫瘍細胞によるPD-L1のアップレギュレーションが引き起こされた。 このように、エムリカサンとPD-L1阻害剤の併用阻害は、放射線効果を増強した。

臨床応用

第III相PACIFIC試験において、放射線治療とIOの相加効果が検討された。 化学放射線療法を併用しても病勢が進行しないステージIIIの切除不能NSCLC患者において、強化療法としてPD-L1阻害薬デュルバルマブを使用した場合、プラセボに対して長期生存率の向上が認められた 。

DNA 損傷阻害剤（PARP阻害剤）

背景と理由

DNA損傷は細胞の複製時に頻繁に発生し、細胞は損傷したDNAを修復するために様々なDNA損傷応答（DDR）経路を進化させてきました。 DDR経路のひとつに、ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）があり、これは一本鎖DNAの切断を修復する重要なタンパク質である。 治療的なPARP阻害は、効果的な抗癌免疫反応を引き起こす。 二本鎖DNA切断は相同組換え（HR）により修復される。 生殖細胞系列のBRCA1/2遺伝子は、HR機構に関与しており、その変異はHR欠損（HRD）につながる可能性がある。 他の修復機構により損傷DNAの蓄積を防ぐことができるため、HRDだけでは必ずしもアポトーシスを誘導することはできない。 しかし、HR欠損細胞にPARPiを添加して2つのDDR機構を阻害すると、細胞死（合成致死）に至る可能性がある。

臨床翻訳

PARP阻害剤（PARPi）は、BRCA変異乳がん（オラパリブ、タラゾパリブ）およびHRD状態に無関係な卵巣がん（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ）の治療において十分に確立されていて、プラチナベース化学療法に対する感受性と高い関連性があります .

BRCA欠損NSCLCはPARPi単独治療に臨床的反応は示しません。 しかし、多くの臨床研究で、いくつかの固形BRCA欠損悪性腫瘍において、PARPiとIOの相乗効果が示されました。 前臨床で観察されたように、PARPi は遺伝的不安定性を誘発し、DDR 欠損を介して TMB とネオアンチゲンの負荷を増加させ、がん細胞による PD-L1 のアップレギュレーションに関与している可能性があります . この腫瘍免疫原性の向上は、IOとの相乗効果の可能性を説明するものです。 第II相Hudson umbrella試験（NCT03334617）では、PD-1/PDL-1抵抗性の患者を対象にデュルバルマブとオラパリブの併用療法が検討されています。 第II相Jasper試験（NCT03308942）では、化学療法で進行したPD-L1陽性患者を対象に、ニラパリブとPD-1阻害薬の初回投与が検討されています。 結果はまだ発表されていませんが、他の腫瘍領域の予備データも有望です。 最後に、進行中の第III相試験（NCT02106546）では、進行性または転移性NSCLC患者における初回治療のveliparibと化学療法、およびプラセボと化学療法を調査しています。

STING agonists

背景と根拠

cGAS-STING経路は、抗がん剤の自然免疫と適応免疫をつなぐ重要な細胞内経路として特定されている 。 Stimulator of Interferon Genes (STING) は、食細胞系免疫細胞、内皮細胞、癌細胞の細胞質タンパク質で（図2）、cyclic-GMP-AMP synthase (cGAS) という酵素によって、cyclic dinucleotide (CDN) second messenger cGAMP を介して活性化されるものである。 STING経路は細胞質DNA（自己または癌由来などの外来DNA）を感知し、多数の下流シグナルの活性化を経て、IFN I IFN-ßを誘導する。 IFN-βは、CD8+T細胞の活性化と動員、DCの移動と成熟の促進など、適応免疫のプライミングに大きな役割を果たし、抗腫瘍免疫応答を増強する。 がん細胞は、STING活性をダウンレギュレートして、免疫介在性のアポトーシスを回避することができます。

Clinical translation

この理解に基づいて、STING結合分子やCDN誘導体を含むSTINGアゴニストは、新しい癌治療薬として開発されています。 前臨床研究では、STINGアゴニストを腫瘍内（i.t.）に適用することで劇的な抗がん作用を示した。 重要なことは、STINGによって腫瘍部位でCD8+ T細胞が増加することで、抗PD-1療法との併用効果が高まることです。 合成STINGアゴニストADU-S100は、現在、進行性固形癌またはリンパ腫を対象に、単剤またはICIとの併用で、臨床第I/II相試験（NCT02675439、NCT03937141）で検討中である。 STINGアゴニストMK1454を単剤またはペムブロリズマブと併用した進行性固形がんまたはリンパ腫のファーストインヒューマン試験（NCT03010176）では、24％の患者でPRが得られ、腫瘍サイズが大幅に縮小（注入した標的病変と非注入標的病変ともに83％）する有望な結果が示されました

結論として、単剤とペムブロリズマブ併用によるi.t.の臨床試験（NCT031926）は、進行性固形がんまたはリンパ腫を対象としたものです。 STINGアゴニストは、がん指向の免疫反応を「後押し」し、腫瘍細胞をICIに感作することにより、ICI治療への強力な併用療法として発展する可能性がある。

IDO 阻害剤

背景および理由

インドールアミン 2,3 ジオキシゲナーゼ 1 および 2 (IDO1 および 2) とトリプトファン 2,3 ジオキシゲナーゼ (TDO2) が関わるトリプトファン異化は、がんの進行において重要な代謝経路であります。 IDO は、がん細胞、間質性非免疫細胞、免疫細胞において IFN 誘導され、トリプトファンをキヌレニンに代謝する。 その過剰発現は、TMEにおいてトリプトファンを枯渇させ、キヌレニンを増加させることにより、免疫抑制機能を発揮する。 実際、キヌレニンの蓄積とトリプトファンの枯渇は、TregやMDSCの生成を促進し、Teffの増殖と活性化を抑制する 。 IDO1 のアップレギュレーションは、NSCLC を含む多くの癌種で実証されており、予後不良および IO 抵抗性と関連している . 様々な前臨床試験で、IDO1阻害によるT細胞増殖と腫瘍浸潤の増加、およびIL-2のアップレギュレーションが実証されている（総説あり）。 研究は少ないが、TDO2は同様の免疫抑制機能を発揮し、NSCLCで発現の増加が示されている。

臨床翻訳

IDO1阻害剤（IDO1i）は、PD-1/PD-L1/CTLA-4阻害剤と組み合わせた複数の第1/2相試験で試験されており、有望な結果が出ている（レビューあり）。 しかし、進行性メラノーマを対象に、選択的IDO1iであるepacadostatとpembrolizumabの併用を評価した最初の大規模第III相試験ECHO-301は、主要評価項目（pembrolizumabと比較してPFSが改善）に達しなかったため早期に打ち切られた 。 不十分な投与量、薬効の薬力学的サロゲートの欠如、非選択患者集団での試験（IDO試験未実施）など、多くの欠陥があり、この試験の価値は限定的である。 さらに、CTLA4阻害剤またはBRAF阻害剤で前治療した患者を組み入れたことは、選択的IDO1iの有益な欠如を説明するかもしれない。これらの治療は、TMEのIDO1および代償分子TDO2とIDO2のレベルを高め、細胞障害性TILとIFN-γを増加させて、したがって併用するPD-1遮断の効果を阻害したかもしれないからである 。 それでも、IDO1iの科学的根拠は確かなものであり、さらなる臨床研究が進行中である。 IDO1iの効果的なパートナーとして、CTLA-4阻害剤、STINGアゴニスト、放射線化学療法など、他の薬剤の組み合わせが発展する可能性があります。

Arginase inhibitors

背景と理由

アルギニンはリンパ球の増殖と機能に不可欠な半必須アミノ酸であります。 アルギナーゼ1および2（ARG1/2）という酵素は、アルギニンをオルニチンと尿素に変換することにより、細胞外のアルギニン利用可能性を調節している。 ARG1/2 の高発現と活性は、NSCLC を含む様々な癌種で示され、予後不良と関連している。 TME 内では、ARG は主に骨髄系細胞（MDSC、マクロファージなど）が局所刺激（免疫抑制サイトカイン、低酸素、アシドーシスなど）に応答して産生することが知られています。 ARGは、TCR CD3ζ鎖のダウンレギュレーションなどによるT細胞機能の阻害、Th1サイトカイン産生（IFN-γ、TNF-β）の低下、T細胞の増殖および分化の阻害を行う。 したがって、治療的なARGの阻害は、抗腫瘍免疫を強化する可能性がある。 一方、前臨床試験では、リコンビナントヒトARGを用いたアルギニン欠乏が、NSCLCを含むいくつかの腫瘍においてアポトーシスを誘導することが示唆されています。 NSCLCを含む進行性または転移性の固形がんにおいて、低分子化合物のINCB001158単独またはpembrolizumabとの併用が第I/II相試験（NCT02903914）で検討されています。 CRCの最初の結果は、管理可能なAEと臨床反応を示しています。 OATD-02は、選択的なARG1/2阻害剤であり、前臨床腫瘍モデルにおいて、単独またはPD-1やIDO1iとの併用で有意な抗腫瘍免疫を示しました。

Epigenetic modulators + IO

背景および根拠

5-アザシチジン（DNA低メチル化剤）およびエンチノスタット（クラスI HDAC阻害剤）などのエピジェネティック・モジュレーション医薬品は血液学でよく確立されています。 これらの薬剤は、がん細胞においてエピジェネティックにサイレンシングされたがん抑制遺伝子の発現を再活性化することに加え、レトロトランスポゾン由来のdsRNAを誘導することによるウイルス模倣の誘発によってMDSCを選択的に抑制する可能性もある。 これにより、ネオエピトープの発現亢進による腫瘍の異物感や、B2Mなどの免疫回避に関連する遺伝子の発現が上昇することが確認されています。 前臨床試験において、エピジェネティック・モジュレーターとPD-1阻害剤の併用は、大きな治療効果を示しました

臨床応用

これらの調査に基づいて、NSCLCを含む様々な固形腫瘍を対象とした多くの第I/II相臨床試験が開始されました。

Adenosin-signaling pathway (CD73)

背景と理由

アデノシンは正常および癌組織において有効な内因性免疫抑制メディエーターである。 この物質は、ストレスや傷害を受けた細胞から排泄されるか、あるいは酵素CD73によってアデノシン一リン酸（AMP）が脱リン酸化され、細胞外のアデノシン三リン酸（ATP）から多段階の経路を経て生成されるものです。 TMEでは、CD73とアデノシンの両方が、様々な細胞に広く発現している（図2）。 アデノシンはA2a受容体（A2aR）（リンパ球、骨髄系細胞、NK細胞、CAF、ECに発現）と結合し、TregやMDSCの蓄積、TeffやNK細胞の抑制、CAFの増殖などを誘発し、腫瘍性TMEを促進させる作用がある。 CD73の発現とそれに伴うアデノシン生成は、HIF-1α、MAPK、mTOR、TGF-βなどの複雑な分子経路を介して制御されている。 ある種の腫瘍は、免疫回避戦略としてCD73を過剰発現しているが、そうでない腫瘍もある。 CD73の発現増加は、NSCLCの予後不良と関連しており、前臨床癌モデルでは、CD73の高発現は、CD73遮断に対するより良い反応と相関していた。 NSCLCにおいて、高いA2aR発現は、低いCD4+およびCD8+T細胞活性化および低いPD-L1発現と相関していた。 異なる抗CD73抗体が単剤またはICIとの併用で臨床試験に入っている。抗CD73抗体オレクルマブとデュルバルマブは、局所進行または転移性ICI不応性（それぞれCOAST、NCT03822351、HUDSON、NCT03334617）または切除可能（NeoCOAST、NCT03794544）NSCLCにおける新補助療法として第Ⅱ相試験で試験中である。 A2aR拮抗薬に関しては、2つの経口小分子cifroadenant（CPI-444）とAZD4635が、単独またはPD-L1阻害剤との併用で、現在第I相試験（それぞれNCT03337698とNCT02740985）が進行中である。 両試験のNSCLCに関する結果はまだ発表されていない。

ケモカイン受容体拮抗薬。 CCR4およびCXCR2阻害剤

背景および根拠

CCケモカイン受容体4型（CCR4）はTregおよびその他の循環/腫瘍浸潤T細胞に発現し、TME由来リガンド（CCL17、CCL22）のCCR4への結合によって免疫抑制型Tregの勧誘を促進します。 治療的なTregの枯渇は、前臨床試験でも示唆されたように、抗腫瘍免疫の抑制を緩和し、それゆえPD-1阻害との相乗効果をもたらす可能性がある . さらに、CXCL5/CXCR2軸は骨髄系細胞の動員を仲介し、CXCR2阻害はマウス腫瘍におけるMDSCの存在を有意に減少させた。 CCR4とCXCL5の発現は、NSCLCを含む様々な癌種における予後不良と関連している。

臨床翻訳

抗CCR4モノクローナル抗体mogamulizumabはTreg枯渇作用を示し、難治性のT細胞リンパ腫に対してFDAから承認されている。 PD-1/PD-L1/CTLA-4阻害剤との併用による第1相固形腫瘍試験の最初の結果は、小さなNSCLCサブグループにおいて、mogamulizumab/nivolumabの許容できる安全性プロファイルと抗腫瘍効果を示唆した 。 さまざまなCXCR2拮抗薬が、好中球指向性免疫療法として、前臨床および臨床で研究されている（総説あり）。 現在、選択的CXCR2拮抗薬のナバリキシン（MK-7123）とペムブロリズマブを、NSCLCを含む進行固形癌で第II相試験を行っている（NCT03473925）。 2888>

CSF1R antagonists

Background and rationale

TAMのM2表現型への偏極は、TAM上のCSF1Rへの腫瘍細胞由来のM-CSFの結合によって促進されます。 抗CSF1R抗体はTAMを枯渇させることができるが、臨床試験では単剤療法での強力な抗腫瘍効果を示すことができなかった（NCT01494688など）。 Kumarらによる研究では、CSFがCAFによる顆粒球性ケモカイン（例えばCXCL1/2）産生をダウンレギュレートし、それゆえ抗CSF1抗体が免疫抑制性MDSCによるTME浸潤を促進することが示されている。 CSF1RとCXCR2の両方を阻害すると、TAMおよびMDSCによるTME浸潤が減少し、腫瘍の成長が有意に減少し、PD-1阻害剤の効果が増強された。 進行性NSCLCでは、現在2つの第I相試験（NCT03502330、NCT02526017）で、CSF1R拮抗薬cabiralizumabと抗CD40 mAbまたはnivolumabをそれぞれ併用した試験が実施されている。 残念ながら、進行性膵臓がんにおいてcabiralizumabとニボルマブを試験した最近の第II相試験（NCT03336216）は、主要評価項目で失敗しました。

RIG-I

背景および根拠

Retinoic acid Inducible Gene 1 (RIG-I) はほとんどのヒト体細胞に遍在している細胞質RNA受容体で、パイロプトシスを誘導し反ウイルス免疫防御に大きな役割を持つことが分かっています。 また、RIG-Iは癌細胞にも発現しており、INF Iなどのサイトカインを発現することで炎症性サイトカインとして作用している。 前臨床モデルでは、全身的に適用されたRIG-Iアゴニストは、免疫原性がん細胞死の誘導を介して腫瘍の成長を阻害することができた。

臨床翻訳

選択的RIG-IアゴニストRGT100の腫瘍内適用は、進行または再発がん（n = 15）における小規模第I/II第一ヒト試験（NCT03065023）で調査されました。 投与量を制限するような毒性はなく、特にi.t.投与後の全身への曝露はごくわずかであることが確認された。 興味深いことに、全身性のケモカインの上昇とINFに関連する遺伝子の発現が検出された。 RIG-Iアゴニストは、臨床応用のスタート地点に立ったに過ぎない。 治療上の課題としては、ユビキタスなRIG-I発現に起因する高選択的アゴニストの開発、およびサイトカインの無制限放出を避けることが挙げられる。

Fibroblast Activation Protein (FAPα)

背景と根拠

CAFの免疫抑制活性は、細胞表面マーカーをブロックすることによって妨げられることがあり、多くの経験は、多くの癌種で共通であるが非選択性のCAFマーカーであるFibroblast Activation protein α（FAPα）へと集められました … 続きを読む マウスモデルでは、FAPα遮断により、肺と大腸腫瘍の腫瘍成長抑制と筋線維芽細胞や血管系の間質の減少が見られた。 その他の前臨床戦略としては、FAPαを標的としたオンコリティックアデノウイルスワクチンやFAPαを標的としたキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）などがあります。

臨床応用

最近の先駆的研究では、免疫細胞のIL-2受容体に結合するインターロイキン2バリアント（IL-2v）ドメインと、腫瘍内で抗体-薬剤結合体を追跡して流出を抑制するFAPα特異的ドメインからなる二重特異性抗体（RO6874281）の使用が検討されました。 現在、RO6874281とatezolizumabの併用による第II相試験（NCT02627274）が進行中。 CAFとその免疫抑制ネットワークは興味深い治療ターゲットであるが、分子マーカーの非特異性が大きなハードルとなっており、さらなる検討が必要である

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