Abstract

Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy（APECED）は重症で予測不可能な経過をたどる自己免疫内分泌障害である． APECEDが死亡率に及ぼす影響は明らかにされていない。

APECED患者の全死亡率と原因別死亡率を評価する。

1971年から2018年のフィンランドのAPECED患者の追跡研究である。 死因と死亡日はフィンランドのレジストリから収集した。

APECED患者91名

フィンランドのそれぞれの人口死亡率に基づいて予測される死亡数と観察された死亡数を比較して求めた全体および原因別の標準化死亡率比（SMRs）。

全病死率は有意に増加した（死亡29人，SMR 11；95％信頼区間7.2-16；P < 0.001）。 相対リスク（SMR）は最も若い年齢層で高かったが，絶対過剰リスクはすべての年齢区分で同程度（1万人年当たり約10人）であった。 最もSMRが高かったのは，内分泌・代謝性疾患（SMR 570；95％CI，270-1000；P＜4449＞0.001）および口腔・食道悪性腫瘍（SMR 170；95％CI，68-360；P＜4449＞0.001）であった。 死亡率は、感染症、消化器系の疾患、アルコール関連死、事故でも上昇した。 症例数が少ないため，死亡率が疾患の重症度に影響されるかどうかは評価できなかった。

APECED患者では，すべての年齢層で死亡率が有意に上昇した。 最も高いSMRは，APECEDに直接関連する原因だけでなく，感染症にも認められる。 アルコール関連死や事故関連死の増加は心理社会的要因の影響と考えられる。

Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED, OMIM #240300), 別名 autoimmune polyendocrine syndrome 1 (APS-1) は稀な単原性の常染色体劣性遺伝性疾患である。 染色体21q22.3に位置する自己免疫制御因子（AIRE）遺伝子の変異によって引き起こされる(1)。 AIREは胸腺で発生するT細胞の自己寛容性の制御に関与している(2)。 AIREの機能欠損により、複数の抗サイトカイン抗体や臓器特異的抗体が産生され、複数の内分泌臓器やその他の組織を侵す重篤な自己免疫疾患に至る（3、4）。

20種類以上の臨床症状が関連しており、非常に多様な発現により病気の経過は予測不能である。 最初の臨床症状は小児期に診断されることが多く、生涯を通じて新たな症状が現れることもある(5-10)。 本疾患は、古典的には、慢性粘膜皮膚カンジダ症（CMC）、副甲状腺機能低下症（HP）、原発性副腎機能不全（PAI）の3大症状のうち2つが認められる場合、あるいはAPECEDと診断された同胞を持つ個人でいずれかの共通症状が認められる場合に診断された(7). 今日、APECEDは臨床基準を満たす前に、初発症状後にAIRE遺伝子配列決定により診断されることが多い。

APECED患者の死亡率について、死因と死亡時年齢を報告した研究は数少ない。 これらの研究では、死亡時年齢は3～64歳と幅があり、死亡時年齢の中央値は5～34歳であった(10-14)。 追跡調査によると、最も多い死因は低カルシウム血症と副腎クリーゼ、口腔・食道扁平上皮癌、急性肝炎などであった(12-15)。 しかし，一般集団と比較した死因や死亡率については体系的に研究されていない。

フィンランドのAPECEDコホートは世界最大級のコホートであり，患者は主に三次施設で数十年にわたって注意深く追跡されてきた。 このユニークな環境は，原因別死亡率に関する系統的な研究を実施する可能性を与えてくれた。 我々は、APECEDに関連する死因は、一般集団と比較して特に死亡率が高くなると仮定した。 3513>

Methods

患者と研究許可

フィンランドのAPECED患者コホートが研究の基礎となった（16，17）。 このコホートは当初、大学病院や中央病院から、それぞれの内分泌科や小児内分泌科に連絡して募集された。 その後、全国の3次小児および成人内分泌センターから、その後診断された患者を継続的に募集することにより、コホートは補完された。 この研究は、ヘルシンキとウーシマー病院区の研究倫理委員会の承認を得ている。 3513>

Data collection for clinical manifestations and causes of death

Beginning of the follow-up is defined for each subject as the date that the patient is first time introduced to the Finnish APECED cohort or the beginning of 1971, which is later.また、追跡調査は、すべての参加者およびその保護者から書面による同意を得ている（18歳未満の対象者は、調査への組み入れ時に、4449のような書面での同意を得た）。 フォローアップの終了は，死亡，移住，または2018年末のいずれか早い日とした。 患者の治療とフォローアップを担当した病院から患者記録を収集した。 これらの患者記録から、以下の疾患発現の診断時年齢を抽出した。 CMC，HP，PAI，糖尿病，性腺機能低下症，甲状腺機能低下症，成長ホルモン欠乏症，肝炎，腸機能障害，外分泌膵機能不全，腎炎，脱毛症，白斑，角膜症，エナメル異形成，発熱を伴う発疹

APECEDコホート全93例中，1971年までに死亡した2例は除外された。 死亡日および死因は，フィンランド統計局が管理する登録簿または患者の死亡診断書から，フィンランドの個人識別コードを患者識別子として用いて収集した。 死因の分類は、死亡証明の根拠となる医学的または法医学的証拠に基づいている。 法医学的判断は、患者が自宅で原因不明の死を遂げた場合、死因が病気でない場合、事故や暴力による場合、治療処置や職業病による場合に必要となります。 フィンランド統計局は、死因を分類する54グループのショートリストを組み合わせている(18)。 死因はさらに特定するために国際疾病分類（ICD）コードとしても収集した。

標準化死亡率（SMR）計算

統計解析のために、コホートで観察された全体および原因別の死亡数とリスク人年を、5歳階級別に、男性と女性別々に、1971年から2018年の6年間の8暦年間についてカウントした。 各層の人年にフィンランドの人口における対応する死亡率を乗じることで、予想死亡数を算出した。 各年齢層における絶対過剰リスク（AER）は、過剰死亡数と人年の比と定義した。 より広い年齢範囲のSMRを計算するために、年齢別の観察死亡数を合計し、それぞれの年齢区分の期待死亡数の合計で割った。 3513>

追加の層別化には、追跡調査開始時の臨床症状数（≦3または＜3970＞3要素）を使用した。 また，追跡調査開始時にHPおよび／またはPAIを有していたかどうかで群分けを行った。 SMRの95％信頼区間（CI）を算出するために，観察された死亡数がポアソン分布に従うと仮定した。 この研究集団は、フィンランドのAPECED患者の大部分を占めると思われる。 患者の追跡開始時の平均年齢は12.3歳（中央値10.5歳、範囲0.7-42.7）、平均追跡期間は27.1年（中央値27.0歳、範囲0.6-48.5）であった。 3513>

事故を含む全原因のSMRは8.5（95％CI, 5.7-12; P < 0.001）であった。 全疾患のSMRは11（95％CI，7.2-16；P < 0.001），事故については7.2（95％CI，2.0-18；P < 0.05）であった。 自殺による死亡は報告されていない。 事故は，転落事故，水上輸送事故，偶発的中毒（非アルコール）に分類された。

死亡率の相対的増加が最も高かったのは，< 45歳の最年少年齢層であった（表2）。 3513>

疾患別死亡率

男女別の原因別SMRは表3に報告されている。 糖尿病以外の内分泌・代謝性疾患（570；95％CI、270-1000）および口腔・食道悪性腫瘍（170；95％CI、68-360）のSMRは有意に増加した（表3）。 糖尿病による死亡は報告されていない。 感染症（36；95％CI、6.4-110、男女各1名死亡）および消化器系疾患（37；95％CI、4.5-130、男性2名死亡）のSMRが増加した。 ICD分類によると，消化器系疾患の死亡1例は肝炎，もう1例は鼠径ヘルニアによるもので，術後の誤嚥が原因であった。 循環器系および神経系疾患による死亡率が，APECEDコホートと一般集団とで異なるかどうかは，推定値が不正確であったため評価できない。 アルコール関連死のSMRは有意に増加した（8.0；95％CI，1.7-23）

謝辞

研究看護師のNea Bomanさんの働きに感謝します。

財政的支援。

Additional Information

開示概要：著者らは何も開示することはない。

Data Availability: 患者の秘密を守るため、本研究で作成または分析されたデータの利用には制限があります。 このような場合、対応する著者は、制限の詳細と、一部のデータへのアクセスが提供される可能性のある条件について、要請に応じて説明します。

Kekäläinen

,

,

, et al.・・・Ken,

E E

,

,

;

(

):

–

.

、

となります。

．

;

(

):

–

.

,

,

, et al.

.

;

(

):

–

.

.

.

;

(

):

–

.Soc.

,

,

, et al.

.

.

;

(

):

–

.

,

,

,

の4つです。

．

;

(

):

–

.

,

,

, et al.

.

.

;

(

):

. doi:10.1172/jci.insight.88782

,

,

ら,(英文)Et al.

.

;

(

):

–

.Soc.No.

,

,

, et al.

の縦断的追跡調査.

;

(

):

–

.

,

,

, et al.

.

;

(

):

–

.

,

,

, et al.

（自己免疫性多発性内分泌症候群1型の表現型および遺伝子型マップの拡大）.

;

(

):

–

.J Clin Endocrinol Metab.

、

,

、

、

の各社。

.

;

(

):

–

.

,

,

,

があります。

.

;

(

):

–

.Soc.No.

、

。

、

、

の各社。

.

;

(

):

–

.

. issn=1799-5078.

:

Accessed: 2019年12月9日付。 http://Www.stat.fi/til/ksyyt/luo_en.html

,

,

、

、

の各社。

の予期される結果。

;

(

):

–

.Soc.

,

,

, etc….All Rights Reserved.

.

;

(

):

–

.

,

,

, et al.・・・

です。

.

;

:

–

.

,

.

.

;

(

):

–

.

,

,

,

の6名です。

.

;

(

):

–

.

です。

,

,

。

.

;

(

):

–

.

,

,

, et al.

.

;

(

):

–

.

,

,

, et al.

.Soc.

;

(

):

–

.J Clin Endocrinol Metab.;

プッカラ

です。

In:

, ed….

.

:

;

;

:

–

.

,

の3つです。

.

;

(

):

–

.