Persistent Potentiation of Analgesic Effects of Opioids by Delta-9Tetrahydrocannabinol (THC) in Nonhuman Primates

オピオイドの鎮痛効果を向上させる一方で副作用も軽減するということが痛みの研究の大きな目標になっている。 この問題に対する一つのアプローチは、カンナビノイドのような薬物をオピオイドと組み合わせることで、鎮痛効果を得るために必要なオピオイドの量を減らすことができるかどうかを判断することであった。 この実験では、雄の非ヒト霊長類(アカゲザル)に、さまざまな用量のTHCを累積用量のヘロインと組み合わせて投与し、この組み合わせがヘロイン単独で観察される鎮痛よりも大きな鎮痛をもたらすかどうかを判断した。 鎮痛は、テールディップ手順を用いて評価した。 簡単に言うと、動物を標準的な霊長類の椅子に固定し、尾を剃り、動物が急速に尾を引くまで、または20秒経過するまで、3つの異なる水温(40°、50°、および55℃)に混合した順序で浸漬された。 そこで、尾を引くまでの潜時(秒)を%max effect (%MPE)に換算した。 各テイルディップは15分間隔で行われ、この間は累積投与量の注入間隔でもあった。 最初のテールディップはベースラインとし、最初の注射はビヒクル(コントロール)またはTHC(0.056-0.18mg/kg、i.m.)とした。 セッションは通常週に1回、時には週に2回行われた。 THCとヘロインを組み合わせて試験する前に、比較のためにブプレノルフィン(n=7)、モルヒネ(n=4)、ヘロイン(n=7)を単独で投与した(0.032〜3.2mg/kg、i.m.)。 また、これらと同じオピオイドアゴニストをTHC-ヘロインの組み合わせの後に投与した。 試験した各薬剤の投与量において、鎮痛効果の順位は、ヘロイン>ブプレノルフィン>モルヒネであり、最大%MPEは2つの高温で異なっている。 50℃の場合,%MPEはそれぞれ60%,29%,27%であった。 55℃では,%MPEはそれぞれ42%,16%,7%であった。 ヘロインの前にTHCを投与した場合、THCの3用量すべてにおいて、ヘロインの用量効果曲線は同様に1/2 log左向きにシフトした。 予期せぬことに、約1週間の薬物不在期間後にヘロインのみを再決定した場合にも、ヘロイン用量効果曲線の左方シフトはTHC非投与時に顕著であった。 ナルトレキソン(0.1mg/kg)が両水温でヘロインの鎮痛効果を逆転させたことから、これらの効果はミューオピオイド受容体を介したものであることがわかった。 モルヒネの用量効果曲線の左方へのシフトも、THC-ヘロインの組み合わせの2-3週間後に明らかになった。 ヘロインやモルヒネとは異なり、ブプレノルフィンの用量効果曲線は初期曲線に対してシフトしなかった;しかし、THC-ヒロイン組み合わせのほぼ2ヶ月後に試験された。 結論として,前処理として投与された急性量のTHCは,ヘロインの鎮痛効果を急性に,そして併用投与後の長期にわたって増強した

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